מתילן כחול לעומת גישות NAD+: מנגנונים, ראיות וטענות לגבי שילוב

גם מתילן כחול וגם התוספים המשווקים כמגבירים של NAD+ מוסברים באמצעות המילים מיטוכונדריה ואנרגיה תאית. אף אחד מהתיאורים האלה אינו אומר לכם מה המוצר עושה בפועל.

שתי הגישות פועלות על משתנים שונים. האחת מנסה לשנות את כמות ה-NAD+ בתאים שלכם. האחרת משנה את היחס בין שתי צורותיו. אלה אינן שתי דרכים לאותו יעד.

שני מספרים שתמיד מבלבלים ביניהם

NAD+ הוא קואנזים. הוא מקבל זוג אלקטרונים, בצורת יון הידריד, והופך ל-NADH. כאשר NADH מעביר את האלקטרונים האלה הלאה, הוא חוזר להיות NAD+. תאים משתמשים במחזור הזה ללא הרף: כך האנרגיה המופקת ממזון מגיעה למנגנון החלבוני שמייצר ATP.

מכיוון ש-NAD+ ו-NADH הם שני מצבים של אותה מולקולה, יש בתא שתי כמויות נפרדות שכדאי לעקוב אחריהן. הראשונה היא המאגר הכולל: כמה NAD+ ו-NADH קיימים יחד. השנייה היא היחס ביניהם, המתאר עד כמה נשאי האלקטרונים טעונים כרגע.

מאגר מים ממחיש את ההבחנה. נפח המים שמאחורי הסכר הוא המאגר. החלוקה בין מים המוחזקים במעלה הזרם לבין מים המשתחררים במורד הזרם היא היחס. אפשר להעלות את היחס הזה בלי להוסיף ליטר, באמצעות פתיחת שער. זו אינה מטפורה למה שמתילן כחול עושה. זה קרוב יותר לתיאור מילולי.

גישת האספקה

תוספי קודמנים ל-NAD+, ובהם ניקוטינאמיד ריבוזיד, ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד וניקוטינאמיד, הם חומרי בנייה. תאים מרכיבים NAD+ במסלול מיחזור הנקרא מסלול ההצלה, והקודמנים מוזנים לתוכו. המטרה היא להגדיל את המאגר.

בבעלי חיים, הדבר מבוסס היטב: במודלים רבים, רמת ה-NAD+ ברקמות יורדת עם הגיל ועם מחלות מטבוליות, ומתן קודמנים בתזונה נוטה להעלות אותה. בבני אדם, התמונה מצומצמת יותר. ניסויים בבני אדם אכן מראים שהתרכובות האלה מעלות את רמות ה-NAD+ הנמדדות בדם. מה שהם לא הראו הוא שיפור עקבי בתוצא קליני, כלומר בדברים שאדם יבחין בהם או שניסוי תוכנן למדוד.

״רמות ה-NAD+ עלו״ הוא מדד למשהו בתוך הגוף. זה אינו ממצא לגבי האופן שבו מישהו הרגיש, נע או התאושש.

מה מתילן כחול עושה במקום זאת

מתילן כחול אינו קודמן. הוא צבע פעיל בחמצון-חיזור, ותיק מספיק כדי לשמש ברפואה כבר הרבה יותר ממאה שנה, והשימושים המאושרים בו מצומצמים יותר מהשימושים הנחקרים.

בתוך התא, אנזימים תלויי פלבין מחזרים אותו לצורה חסרת צבע, לאוקומתילן כחול, שמתחמצנת לאחר מכן מחדש. אלקטרונים שהיו עוברים דרך קומפלקס I, התחנה הראשונה בשרשרת הנשימה, יכולים במקום זאת לעבור מ-NADH דרך מתילן כחול. NADH הופך ל-NAD+.

היחס עולה. המאגר אינו גדל.

מחקר בחולדות על הלב הסוכרתי מדד זאת ישירות במיטוכונדריות מבודדות מהלב. הוספת מתילן כחול בריכוזים של 6 עד 18 מיקרומולר במהלך חמצון חומצות שומן גרמה לירידה תלוית מינון ב-NADH וביחס NADH ל-NAD+. הכמות המוחלטת של NAD+ הגיבה הרבה פחות מזו של NADH, כפי שאפשר לצפות מתרכובת הממירה צורה אחת לאחרת, במקום לייצר עוד מכל אחת מהן.

יש חשיבות ליעד שאליו מגיעים האלקטרונים האלה. במיטוכונדריות מבודדות מהמוח, מתילן כחול בריכוזים של 100 ננומולר עד 1 מיקרומולר שיפר את ייצור האנרגיה כאשר שרשרת הנשימה עוכבה, ובמקביל הגביר את ייצור מי החמצן והפחית את סילוקם, בכל התנאים שנבדקו. המחברים מייחסים את מי החמצן לחיזור ישיר של חמצן בידי מתילן כחול מחוזר. אלקטרונים שעוזבים את NADH במסלול הזה אינם נעלמים. הם מגיעים לחמצן.

מחקר נפרד ברקמת גיד אכילס מנסח את הנקודה בבירור. מתילן כחול השיב את איזון NAD+/NADH והעלה את ייצור ה-ATP בתאי גיד פגועים ובמודל של פגיעה בגיד בחולדות, והמאמר מתעד כי במאגר ה-NAD הכולל לא חל שינוי מובהק.

מה מבססים הניסויים ברקמות ובבעלי חיים

ארבעה ניסויים לאורך ארבעה עשורים עוקבים אחר אותו רעיון ומשרטטים שוב ושוב את גבולותיו.

במתן כרוני של אלכוהול בתזונת חולדות, אתנול הוריד בכבד את יחסי NAD+/NADH הן בציטוזול והן במיטוכונדריה. הוספת מתילן כחול לתזונה מנעה במידה רבה את השינוי הזה. היא לא הפחיתה את הכבד השומני שגרם האתנול. תיקון היחס לא תיקן את התוצאה. כדאי לזכור את הממצא הזה מ-1985 לפני כל טענה ששינוי במצב החמצון-חיזור הוא המנגנון העומד מאחורי תועלת כלשהי.

בתאי כבד ובעכברים שניזונו מתזונה עתירת שומן, מתילן כחול העלה את יחס NAD+/NADH, העלה את SIRT1, הפחית אצטילציה של PGC-1alpha, הפעיל את AMPK והפחית הצטברות שומן בכבד. כאן התוצאה אכן השתנתה יחד עם היחס. אותו מאמר מראה שההשפעה אינה מונוטונית: שלושה מיליגרם לקילוגרם ליום הגדילו את תכולת ה-DNA המיטוכונדריאלי ביעילות רבה יותר מעשרה, בעוד שצריכת החמצן והאיתות של AMPK עלו עם המינון.

בלב הסוכרתי, מתילן כחול שניתן במי השתייה במשך אחד-עשר שבועות הוריד את יחס NADH ל-NAD+ במיטוכונדריות הלב והעלה את פעילות סירטואין 3. אצטילציה של ליזין ירדה ב-83 אתרים על פני 34 חלבונים, בעיקר כאלה המעורבים בהובלה ובחמצון של חומצות שומן. מקטע הפליטה השתפר. אבל הנשימה הנתמכת בקומפלקס I לא תוקנה. וניסוי השתקת גן הפריד בין שתי השפעות שקל לבלבל ביניהן: השינוי ביחס התרחש במידה רבה גם ללא סירטואין 3, בעוד שהדה-אצטילציה הייתה תלויה בו.

במחקר הגיד, מתילן כחול ניתן בזמן שקומפלקס I נחסם כימית באמצעות רוטנון. הוא עדיין השיב את איזון ה-NAD+, ועדיין לא הצליח למנוע עקה חמצונית, ניוון של המטריצה ואובדן חיוניות התאים. השבת היחס לא הספיקה להתאוששות הרקמה.

דף להדפסה עם ההפניות המלאות משתמש באותן שורות.

מדוע סירטואינים נכנסים לדיון

סירטואינים מסירים קבוצות אצטיל מחלבונים, וצורכים NAD+ לשם כך. פעילותם מגיבה לזמינות ה-NAD+, ולכן כל תרכובת שמשנה את הזמינות משנה בהמשך גם את פעילות הסירטואינים.

זו הנקודה שעליה נשען רוב השיווק של ״מתילן כחול עבור NAD+״. זה גם המקום שבו ההיגיון כושל. שינוי היחס יכול להעלות את פעילות הסירטואינים. לא נובע מכך שהמוצר מספק NAD+, ולא נובע מכך שההשפעה שקולה לנטילת קודמן. לפרשנות החמצון-חיזור של המדידות האלה יש מלכודות משלה, שכדאי לקרוא עליהן לפני שמקבלים אחת מהמסגרות האלה.

מה נבדק בבני אדם

למתילן כחול יש עשרות שנות שימוש קליני במצבים חריפים ותחת ניטור: מתהמוגלובינמיה, רעילות עצבית הקשורה לאיפוספאמיד ולחץ דם נמוך מאוד במהלך ניתוח. אלה שימושים מוגדרים ותחת השגחה, ולא ראיות לשימוש יומיומי דרך הפה כאמצעי לשיפור ביצועים.

בחיפושים שנערכו עבור מאמר זה לא אותר מחקר בבני אדם שמדד מטבוליטים של NAD+ לאחר מתן מתילן כחול למתנדבים בריאים. הממצאים לעיל מגיעים ממיטוכונדריות מבודדות, מתאי תרבית, מרקמת חולדות ומרקמות שהוצאו מגוף האדם. גיד שהוצא מהגוף ונשמר חי בצלחת הוא צעד מועיל מעבר לקו תאים. הוא עדיין אינו אדם.

הספרות על קודמנים אכן מבוססת על מחקרים בבני אדם, ותוצאותיה צנועות. NAD+ בדם עולה. הממצאים לגבי התוצאים הקליניים מעורבים, וההשפעות בדרך כלל קטנות.

לכן הטענה לגבי שילוב מעלה שאלה לגיטימית עם תשובה לא מספקת: לא אותרו עבור מאמר זה מחקר, ניסוי או סדרת מקרים שפורסמו ובדקו מתילן כחול יחד עם ניקוטינאמיד ריבוזיד, ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד או עירוי NAD+. כל מי שמתאר את השילוב כמבוסס ראיות או כסינרגטי מסיק משני גופי ראיות נפרדים.

הסקה כזו עלולה להיכשל בשני הכיוונים. היא עלולה להיות אופטימית מדי, אם המאגר כלל לא היה המשתנה המגביל לאחר השבת היחס. היא גם עלולה להיות פשטנית מדי, מפני שלמתילן כחול יש תגובת מינון שמשנה כיוון. החוקרים העוסקים בו מתארים את התרכובת כהורמטית: ריכוזים נמוכים יותר מעודדים חיזור, בעוד שריכוזים גבוהים יותר מסיטים אלקטרונים משרשרת הנשימה ויכולים לפעול כמעודדי חמצון. הוספת מצע נוסף אינה הופכת את העקומה הזו לבטוחה יותר.

קיימים גם חששות לאינטראקציות שאין להם קשר ל-NAD+. מתילן כחול מעכב מונואמין אוקסידאז A, ולכן הוא כרוך בסיכון הקשור לסרוטונין לצד נוגדי דיכאון מסוימים; סקירה של דיווחים על רעילות למערכת העצבים המרכזית מצאה כי 13 מתוך 14 מקרים עמדו בקריטריוני האנטר לרעילות סרוטונין. הוא יכול גם לגרום למתהמוגלובינמיה בחשיפה גבוהה. אם אתם נוטלים תרופות מרשם, השאלה לגבי השילוב שכדאי להפנות לרופא המטפל נוגעת למסלולים האלה, ולא לאיזון חמצון-חיזור. אותה הקפדה חלה גם על שילובים רגילים: לתוספים אחרים הנלקחים לצד מתילן כחול יש בסיס ראיות משלהם, שברובו לא נבדק.

מדוע הטוהר קובע איזה ניסוי אתם באמת מבצעים

מוצר מתילן כחול הוא תערובת עד שמעבדה מוכיחה אחרת. הזיהום הרלוונטי כאן הוא Azure B, פנוטיאזין שעבר דה-מתילציה ואינו חומר אינרטי. זהו צבע פעיל בחמצון-חיזור בעל אותה אלקטרוכימיה בסיסית, ולכן מוצר המכיל כמות משמעותית של Azure B אינו גרסה נקייה או מלוכלכת יותר של אותה התערבות. זו תערובת אחרת הפועלת על אותו מסלול, ביחס שאיש לא אפיין.

דרגת USP היא הדרך שבה קונה מקבל חומר מוגדר. מוצר שאינו בדרגת USP הוא ככל הנראה צבע בדרגת טקסטיל, ודרגות טקסטיל מכילות זיהומים הפוסלים אותן לצריכה, ובהם מתכות כבדות ושאריות ממסים.

הפער אינו רק בין דרגות. מוכרים רבים שטוענים לעמידה ב-USP בודקים מתכות כבדות בלבד, ואז מציגים את מערך הבדיקות היחיד הזה כעמידה מלאה בדרישות. המפרט המלא מכסה זהות, טוהר, זיהומים אורגניים, שאריות ממסים, זיהומים יסודיים, שארית לאחר שריפה, גבולות מיקרוביאליים ואנדוטוקסינים חיידקיים. מערך בדיקות חלקי אינו יכול להעיד על מה שהושמט ממנו, וההשמטות כוללות חומרים קשורים ושאריות ממסים.

Blupreme רוכשת מתילן כחול מיצרן פרמצבטי ומפרסמת תעודת אנליזה המכסה את המפרט המלא, כך שהחומר בבקבוק הוא החומר שהמחקר מתאר. אם תרצו לבדוק את ההיגיון בעצמכם לפני הקנייה, איך לקרוא מחקר על מתילן כחול מסביר מה כל סוג מחקר יכול ואינו יכול להראות.

ההבחנה שעומדת בבחינה

הוספת קודמן ל-NAD+ משנה את כמות ה-NAD+ הקיימת. מתילן כחול משנה את מה שה-NAD+ הקיים עושה. הראשונה היא שאלה של אספקה, השנייה היא שאלה של שטף, והניסויים התומכים באחת אומרים מעט על האחרת.

מאחורי מתילן כחול עומד מנגנון עקבי, שאושר במיטוכונדריות מבודדות וברקמת בעלי חיים, עם הסתייגות ברורה שחוזרת שוב ושוב: שינוי היחס אינו זהה לתיקון הרקמה. מה שחסר לו הוא ניסויים בבני אדם המודדים את ההשפעה על NAD+ אצל אנשים. מה שחסר לשתי הקטגוריות הוא בדיקה ישירה של נטילת שתיהן יחד.

שתי הקטגוריות ראויות לאותה התייחסות. שאלו איזה משתנה המוצר מתיימר לשנות, ואז שאלו אילו מדידות של המשתנה הזה קיימות בבני אדם. כשהתשובה היא מחקר בתאים, חולדה או מסלול סביר, זה בדיוק מה שיש. זה אינו משלב תוספים.