מתילן כחול עם חמצן היפרברי: בחינת טענות על טיפול משולב

דף של מרפאה מציע מתילן כחול עם HBOT לשיפור אנרגיה, קוגניציה או התאוששות. לפעמים מוסיפים פאנל אור אדום ומכנים את החבילה מתילן כחול עם אור אדום וחמצן היפרברי. הדף מזכיר מיטוכונדריה, אספקת חמצן וקומץ מאמרים. המחיר נקבע לכל מפגש. השאלה שהקורא צריך לשאול ממוקדת יותר מהשאלה אם כל רכיב נשמע סביר. השאלה היא אם מישהו בדק את השילוב המדויק הזה ומדד תועלת נוספת לעומת כל רכיב בנפרד.

זו השאלה שבה עוסקת הסקירה הזאת. החבילה כוללת עד ארבע התערבויות שאפשר לשנות באופן בלתי תלוי: לחץ בתא, מנת החמצן, תכשיר התרופה ועיתוי מתן התרופה, וחשיפה לאור. ראיות לרכיב אחד אינן ראיות לחבילה כולה, והממצא הישיר החזק ביותר על השילוב מצביע על הגברת הרג פוטודינמי ולא על שיפור כללי בתפקוד המיטוכונדריה.

ארבע התערבויות תחת שם אחד

לחץ הוא המושג הראשון. טיפול קליני בחמצן היפרברי, המכונה בדרך כלל HBOT, פירושו נשימת חמצן בריכוז גבוה בלחץ העולה על לחץ הסביבה, בדרך כלל סביב 1.9 עד 3.0 אטמוספרות מוחלטות, עם פרקי נשימת חמצן של כ-90 עד 120 דקות, כולל הפסקות לנשימת אוויר. בתא ליחיד הלחץ נוצר באמצעות חמצן; בתא מרובה מטופלים הלחץ נוצר באמצעות אוויר, והמטופל נושם חמצן דרך ברדס או מסכה. הלחץ ושיעור החמצן משתנים בנפרד, ולכן הביטוי טיפול היפרברי מתון, ללא שני הנתונים, אינו מגדיר אף אחד מהם.

אספקת חמצן היא המושג השני. ב-2 אטמוספרות, בנשימת חמצן טהור, רמת החמצן המומס בפלזמה עולה הרבה מעבר לרמה הרגילה, נוסף על החמצן הקשור להמוגלובין. החלק המומס הזה הוא הבסיס לשימושים מקובלים, כגון תסחיף גז ושתלים שספקת הדם שלהם נפגעה, המופיעים ברשימת ההתוויות של האגודה לרפואה תת-ימית והיפרברית. הוא גם הבסיס להשפעות הרעילות: פגיעות לחץ באוזניים ובסינוסים, רעילות חמצן לריאות, קוצר ראייה חולף ופרכוסים בלחצי חמצן גבוהים יותר.

תכשיר התרופה הוא המושג השלישי. בחושך, הצבען פועל במחזורי חמצון-חיזור וכנשא אלקטרונים חלופי: הוא קולט אלקטרונים ליצירת לאוקומתילן כחול ומעביר אותם הלאה תוך חזרה למחזור, כפי שמוסבר בכיצד מתילן כחול פועל כמעביר אלקטרונים. המוצר, דרך המתן, המינון ב-mg לכל kg והעיתוי ביחס למפגש בתא שייכים כולם לתחום הזה. התווית האמריקאית של התכשיר להזרקה כוללת מתהמוגלובינמיה נרכשת במינון של 1 mg לכל kg, לפי מידע המרשם של ProvayBlue, אך זה אינו מינון שתוקף למפגשי שילוב אלקטיביים.

חשיפה לאור היא המושג הרביעי, המופיע רק בחלק מההצעות. אור אדום באורך גל של 630 עד 680 nm חופף לפס הבליעה של הצבען בסביבת 664 nm ויכול להניע תגובות כימיות של חומר רגיש לאור; קרינה תת-אדומה קרובה באורך גל של 810 nm היא מפעיל ישיר חלש של הצבען, כפי שנסקר במתילן כחול וטיפול באור אדום. אורך הגל, עוצמת ההארה ליחידת שטח, מנת האנרגיה ליחידת שטח והמרווח בין מתן התרופה לחשיפה לאור קובעים את אופי התהליך, לפי המדריך לאורך גל, עוצמת הארה וגאומטריה. אור אדום ללא הנתונים האלה הוא המקבילה האופטית לטיפול היפרברי ללא ציון הלחץ.

מה באמת נבדק בספרות על השילוב

לא נמצא לצורך סקירה זו ניסוי מבוקר בבני אדם שמדגים תועלת מערכתית נוספת של מתילן כחול יחד עם HBOT אמיתי לעומת כל אחד משני הרכיבים בנפרד. החומר הקיים מתחלק לשלוש קבוצות, וכל אחת עונה על שאלה אחרת.

הניסוי הישיר ביותר בשילוב נערך במבחנה. Bisland ועמיתיו חשפו את S. aureus ואת P. aeruginosa, בצורתם החופשית ובביופילם, לצבען ולאור שסונן לתחום האדום באורכי גל של 600 עד 800 nm, עם ובלי חמצן טהור בלחץ של 2 אטמוספרות, כפי שדווח במחקר זה על חמצן בטיפול פוטודינמי. תוספת חמצן בלחץ הגבירה את ההרג ביותר מסדר גודל אחד ב-5 J לכל cm רבוע וביותר משני סדרי גודל ב-10 J לכל cm רבוע. זו תועלת נוספת ממשית של חמצן בטיפול פוטודינמי בצלחת מעבדה, ולא ראיה לכך שחמצן בלחץ יחד עם הצבען משפרים קוגניציה או אנרגיה בבני אדם.

הניסוי הפקטוריאלי הקרוב ביותר בבעלי חיים השתמש בהיפראוקסיה בלחץ רגיל, ולא ב-HBOT. Rodriguez ועמיתיו הקצו חולדות עם חסימת עורק שנמשכה 60 דקות לאוויר או לחמצן, בשילוב עם תמיסת נשא או עם צבען במינון של 1 mg לכל kg, במחקר זה על התאוששות משבץ. השילוב שיפר את ההתאוששות התפקודית לעומת כל רכיב בנפרד, אף שנפחי האוטם היו דומים לאלה שנצפו עם הצבען בלבד. מכיוון שלא נעשה שימוש בלחץ מוגבר, הממצא תומך באינטראקציה בין חמצן לצבען, בלי לומר אם 2 עד 3 אטמוספרות מוסיפות משהו מעבר לחמצן.

הדיווחים בבני אדם הם ברמת תיאורי מקרה. אדם בן 52 עם מתהמוגלובינמיה נרכשת חמורה קיבל חמצן וצבען תוך-ורידי במינון של 1 mg לכל kg, ולאחר מכן HBOT בכ-2.2 אטמוספרות במשך 90 דקות, כמתואר בתיאור מקרה חירום זה. טיפול הצלה עוקב אינו מאפשר להפריד בין השפעות המהלך הטבעי, הצבען, החמצן והלחץ. לעומת זאת, במקרה הקשור לדפסון נמצא שטיפול ב-2.5 אטמוספרות במשך 2 שעות השפיע מעט, לפני שצבען במינון של 1.5 mg לכל kg פעל במהירות, כפי שדווח במקרה זה של טיפול עוקב. הדבר אינו תומך בהחלפת הצבען ב-HBOT, אך אינו בוחן טיפול בו-זמני. מאמרים מצוטטים לעיתים קרובות על עכברים ואור באורך גל של 810 nm בודקים צבען ואור ללא תא כלל, ומאונדקסים תחת PMID 35059872 ו-PMID 31372913, ולכן אינם יכולים לתקף פרוטוקול הכולל תא.

מדוע יותר חמצן וצבען חמצון-חיזור אינם בהכרח סינרגיה

מחזורי החמצון-חיזור של הצבען עצמם צורכים חמצן: צבען תוך-ורידי בריכוז מיקרומולרי העלה את צריכת החמצן של הגוף כולו בכמחצית בחולדות, כאשר הצבען בצורתו המחוזרת העביר אלקטרונים ישירות לחמצן, במחקר מטבולי זה. השפעתו על מיני חמצן תגובתיים תלויה במצע: היא עולה עם מצעים של קומפלקס I ויורדת עם סוקצינאט במיטוכונדריה מבודדות מהלב (מחקר על מצעים). ללא אור קיימות שתי השערות אפשריות: חמצן נוסף תומך בחמצון מחדש של הצבען כאשר ההובלה נפגעת, או שהוא מגביר את הזרימה החמצונית הנובעת ממחזורי הצבען. אין כלל שלפיו הצבען נעשה נוגד חמצון חזק יותר ככל שהלחץ עולה.

הוספת אור אדום משנה את המנגנון. צבען שהופעל באמצעות אור מעביר אנרגיה או אלקטרונים לחמצן ויוצר מינים מחמצנים, ובהם חמצן סינגלטי; לכן תוספת חמצן הגבירה את הרג החיידקים בניסוי בצלחת. אותה כימיה פוגעת גם במטרה הלא נכונה: צבען שנחשף לאור במיטוכונדריה מבודדות מכבד של חולדה גרם ליצירת חומרים מחמצנים, לדלדול גלוטתיון, לניתוק הצימוד ולהפחתת תפוקת ATP, במחקר זה על רעילות אור למיטוכונדריה. הסינרגיה שהודגמה היא רעילות פוטודינמית לתאים, המתאימה להרג מיקרואורגניזמים ולא להמרצת רקמה בריאה.

הבטיחות תלויה בשירות המסוים, ולא רק בצבען באופן כללי

כל רכיב מחייב בדיקות מקדימות משלו, והשילוב מוסיף נקודות אינטראקציה שדף בטיחות כללי על הצבען אינו יכול לכסות.

בדיקות ההתאמה לטיפול בתא מתחילות בסיכוני לחץ וחמצן: חזה אוויר לא מטופל, מחלת ריאות חסימתית או בולוזית, קושי בהשוואת לחצים באוזניים, היסטוריה של פרכוסים, ניתוח חזה או עיניים לאחרונה ומכשירים מושתלים. מניעת שרפה היא חלק מתשתית הבטיחות. מכתב ה-FDA בנושא שימוש בטוח במכשירים היפרבריים דורש לפעול לפי הוראות היצרן, לבצע הארקה, להכשיר צוות, לקיים השגחה רציפה, לתחזק את המכשיר, להרחיק פריטים חשמליים אסורים ולהשתמש בביגוד מתאים לפי NFPA 99 ו-ASME PVHO-1. לעולם אין פשוט להכניס פאנל אור לתא עשיר בחמצן; התאימות חייבת להיות מתועדת בהוראות התא ובתוכנית בטיחות האש.

בדיקות ההתאמה לתרופה נעשות לפי תווית הצבען. חסר G6PD הוא התוויית נגד המופיעה בתווית; הצבען הוא מעכב מונואמין אוקסידאז, עם אזהרה במסגרת מודגשת בנוגע לתסמונת סרוטונין בשילוב עם תרופות סרוטונרגיות וחלק מהאופיואידים. הרופא הרושם צריך להנחות כל שינוי תרופתי, ויש לבחון גם היריון ותפקודי כליות וכבד. הצבען גם מפריע למדידת סטורציה באמצעות מד סטורציה, ולכן כאשר הדיוק חשוב נדרשת שיטה חלופית. ההבחנות האלה חשובות לקוראים שמגיעים בעקבות קריאות חמצן נמוכות במחלת ריאות או מצבי עייפות כגון ME/CFS.

תא שקיבל אישור שיווק מה-FDA אינו מעיד שהסוכנות בחנה מתילן כחול עם HBOT או פרוטוקול כלשהו למיטוכונדריה, לקוגניציה או לאריכות ימים. תאים הם בדרך כלל מכשירים מסוג Class II שקיבלו אישור במסלול 510(k) להתוויות המצוינות בתווית שלהם. מכתב ה-FDA שלעיל הוא הודעת בטיחות, ולא אישור ליעילות.

רשימת בדיקה לראיות על השילוב: הכלי המקורי של מאמר זה

השתמשו ברשימת הבדיקה הזאת לבחינת מאמר או דף של מרפאה. פרוטוקול אמין מפרט בכתב את כל הסעיפים. אם סעיף כלשהו חסר, הטענה אינה מוגדרת די הצורך, ולא בגדר הבטחה.

רכיבים: דגם התא ומעמד אישור השיווק שלו; תא ליחיד או למספר מטופלים; לחץ מדויק באטמוספרות מוחלטות; שיעור החמצן שהמטופל נושם; משך נשימת החמצן עם הפסקות לנשימת אוויר; הזמן הכולל בתא; מספר המפגשים ותדירותם. מוצר התרופה והתכשיר; דרך המתן; מינון ב-mg לכל kg; מינון מצטבר מרבי; המרווח בין מתן התרופה לכניסה לתא. אם נכלל אור: אורך גל; עוצמת הארה ליחידת שטח; מנת אנרגיה ליחידת שטח; משך החשיפה; העיתוי ביחס לצבען; והאם מקור האור נמצא בתוך התא או מחוצה לו, עם תאימות מתועדת לשימוש היפרברי.

קבוצות השוואה: במחקר, הזרועות חייבות לכלול את השילוב, כל רכיב בנפרד, ורצוי גם זרוע של טיפול דמה או טיפול מקובל, עם הקצאה אקראית ותוצא ראשי שהוגדר מראש. סדרת מדידות לפני ואחרי של החבילה המלאה אינה יכולה לייחס תועלת לשילוב. לגבי דף מרפאה, שאלו אילו מהזרועות האלה נכללו בפועל במאמרים המצוטטים. ציטוט ניסויים בצבען בלבד לצד ניסויים ב-HBOT בלבד הוא הרכבת שילוב באמצעות ביבליוגרפיה, לא ראיה לסינרגיה.

תוצאים: ציינו את נקודת הסיום, את שיטת המדידה ואת נקודת הזמן. סולמות תפקוד, נפחי נגעים, ספירות מיקרואורגניזמים וציוני תסמינים הם טענות שונות הנמדדות בכלים שונים. שינויים במדדי תחליף במהלך המפגש, כגון קריאה גבוהה יותר במוניטור בזמן נשימת חמצן, אינם מבססים תועלת מתמשכת.

אמצעי בטיחות: בדיקות מתועדות למחלת ריאות, להשוואת לחצים באוזניים, להיסטוריה של פרכוסים, למצב G6PD, לתרופות סרוטונרגיות ואופיואידיות, להיריון ולתפקודי כליות וכבד; השגחה רציפה של צוות שהוכשר לטיפול היפרברי; נהלים לפגיעות לחץ ולרעילות חמצן; תוכנית להפחתת לחץ בחירום; אמצעי מניעת שרפה ורשימת פריטים אסורים; תיעוד אירועים חריגים; ותוכנית מפורשת לניטור חמצן בהתחשב בהפרעת הצבען למדידת סטורציה.

כאשר דף אינו יכול לספק את הפרטים האלה, הפעילו את אותו תהליך אימות שבו הייתם משתמשים כדי לבדוק פרוטוקול שנמצא באינטרנט. בקשו את הפרסום שבדק את החבילה המדויקת, קראו אילו זרועות נכללו בו, ואל תתייחסו למנגנון סביר כאילו הוא תוצאה שנמדדה. שילוב שנשמע הגיוני עדיין עשוי להיות בלתי בדוק, ובמקרה הזה האינטראקציה היחידה שנבדקה מגבירה את הכימיה שהכי פחות הייתם רוצים לכוון אל רקמה בריאה.