מתילן כחול באנדוסקופיה של מערכת העיכול ובכרומואנדוסקופיה

שני נוזלים כחולים חולקים מולקולה אחת — וכמעט שום דבר אחר. ביחידת אנדוסקופיה, רופא מרסס מתילן כחול מדולל על רירית המעי הגס כדי להקל על זיהוי נגעים שטוחים. בבית, מישהו מטפטף טיפות כחולות מבקבוק שנמכר לצרכנים לתוך מים כחלק משגרת רווחה אישית. בלבול בין השניים הוא טעות מושגית, ולא רק טעות במינון: האחד הוא הליך אבחוני להמחשה חזותית, המבוצע באמצעות תכשירים קליניים, והאחר הוא מוצר צריכה. מאמר זה מסביר את הצד האנדוסקופי, שבו הצבע הוא כלי לראייה, ולא טיפול במה שרואים. למיפוי רחב יותר של שימושים רפואיים מבוססים וניסיוניים, ראו את הסקירה על מתילן כחול ברפואה.

צביעת פני השטח: צבע חיוני, לא טוש הדגשה

המחשה חזותית בסיוע צבע במהלך אנדוסקופיה נקראת כרומואנדוסקופיה. מתילן כחול מבצע מה שפתולוגים מכנים צביעה חיונית או צביעת ספיגה: תאי אפיתל סופגים חיים קולטים את הצבע לתוך הציטופלזמה שלהם, כך שרירית בריאה נצבעת באופן אחיד יחסית, בעוד שאזורים דיספלסטיים, מודלקים או ממאירים קולטים פחות צבע או נצבעים באופן לא אחיד. הניגודיות חושפת את מבנה הרירית, שאור לבן בלבד עלול להחמיץ, ובייחוד נגעים שטוחים.

מנגנון זה שונה מזה של אינדיגו קרמין, הצבע הקלאסי האחר המשמש בכרומואנדוסקופיה. אינדיגו קרמין כמעט שאינו נספג; הוא מצטבר בשקעים ובחריצים ומבליט את תבליט פני השטח. זוהי צביעת ניגודיות ולא צביעה חיונית. סקירות מקבצות לעיתים קרובות את שני הצבעים תחת כרומואנדוסקופיה מבוססת צבע, ולכן יתרון מדווח של כרומואנדוסקופיה באופן כללי אינו מעיד אוטומטית על יתרון של מתילן כחול בפרט.

הפרוטוקול המעשי דורש הקפדה רבה. בכרומואנדוסקופיה עם מתילן כחול של כל המעי הגס, האנדוסקופיסט מרסס דרך צנתר צבע בריכוז של כ־0.1%, מקטע אחר מקטע, ממתין כדקה לקליטתו, ושואב את העודפים לפני הבדיקה. ריכוזים של עד כ־0.5% מופיעים בפרוטוקולים ממוקדים או בפרוטוקולים עם הגדלה, אך 0.1% הוא הריכוז המקובל לבדיקה של כל המעי הגס, וההליך כולו דורש ניקוי מעי מצוין וזמן עבודה נוסף. חסרונות אלה הניעו את פיתוחו של תכשיר שצובע את המעי הגס לפני תחילת ההליך.

הטבלייה שצובעת מבפנים

Lumeblue, המכונה גם מתילן כחול MMX, היא תכשיר פומי בצורת טבלייה בשחרור ממושך, המאושר באיחוד האירופי כחומר אבחוני לשיפור ההמחשה החזותית של נגעים במעי הגס ובחלחולת במהלך קולונוסקופיה לסקר או למעקב. אישור השיווק מאוגוסט 2020 מתואר בסקירת התרופה של EMA. המנה היא שמונה טבליות של 25 mg, ובסך הכול 200 mg, הנבלעות בשלמותן במהלך הכנת המעי המבוססת על PEG או אחריה, בערב שלפני הקולונוסקופיה, ברצף מדורג של 3-3-2.

מטריצת MMX היא לב התכנון. הציפוי שלה עמיד לחומצת הקיבה ומתפרק סביב pH 7 סמוך לאילאום הסופי, ולאחר מכן משחרר צבע באיטיות, כך שרירית המעי הגס נחשפת אליו למשך זמן ממושך ובאופן אחיד למדי. עד תחילת הקולונוסקופיה, המעי הגס כבר צבוע. לכן Lumeblue היא תרופה אבחונית מפוקחת בעלת מנה קבועה והתוויה מוגדרת — מושג שונה הן מהתמיסה שהאנדוסקופיסט מרסס והן מכל מוצר רווחה אישית הנמכר לצרכנים. שלושת התכשירים נותנים מענה לשאלות שונות ואינם ניתנים להחלפה זה בזה; תמיסות קמעונאיות נידונות בנפרד במדריך לתוספים ולסימון מוצרים.

מה נמצא במחקרי הגילוי במעי הגס

הראיות החזקות ביותר הנוגעות ספציפית למתילן כחול במעי הגס ובחלחולת מגיעות ממחקר שלב III של MB-MMX, שעליו דיווחו Repici ועמיתיו (PubMed 30742834): 1,205 מטופלים שעברו בדיקות סקר ומעקב הוקצו באקראי לקבלת 200 mg של MB-MMX או פלצבו. שיעור הגילוי של אדנומה או קרצינומה שאושרו בבדיקה היסטולוגית היה 56.29% לעומת 47.81%, הפרש מוחלט של כ־8.5 נקודות אחוז. השיפור הברור ביותר נמצא בנגעים שאינם פוליפואידיים ובנגעים זעירים, ללא יתרון מובהק בנגעים גדולים יותר או פוליפואידיים.

ראיות מוקדמות יותר על ריסוס צבע מגיעות בעיקר ממעקב אחר מחלות מעי דלקתיות, ולא מבדיקות סקר בקרב אנשים בסיכון ממוצע. Kiesslich ועמיתיו הקצו באקראי 165 מטופלים עם קוליטיס כיבית ממושכת לקולונוסקופיה רגילה או לכרומואנדוסקופיה עם מתילן כחול בריכוז 0.1%, ומצאו 32 לעומת 10 נגעים נאופלסטיים תוך־אפיתליאליים (PubMed 12671882). בקוליטיס במסגרת מחלת מעי דלקתית (IBD), גם ביופסיות ממוקדות בסיוע ריסוס צבע הניבו תוצאות טובות יותר מדגימה אקראית במחקר של Marion ועמיתיו (PubMed 18844620). אלו תוצאות של מעקב אחר קוליטיס, ויש לפרש אותן בהקשר זה, לצד הדיון הייעודי במתילן כחול ומחלות מעי דלקתיות.

מטא־אנליזות רחבות יותר מצביעות על יתרון לכרומואנדוסקופיה מבוססת צבע מבחינת גילוי, אך הן בוחנות בעיקר אינדיגו קרמין: סקירת Cochrane משנת 2016 מצאה יחס סיכויים גבוה יותר למציאת נגע נאופלסטי אחד לפחות (PubMed 27056645), ומטא־אנליזה של Antonelli משנת 2022, שכללה עשרה מחקרים אקראיים, דיווחה על עלייה יחסית של כ־20% בגילוי אדנומות (PubMed 35588768). אלה ממצאים שימושיים להבנת השיטה, אך אינם הוכחה ספציפית למתילן כחול.

גילוי אינו טיפול

כל התוצאות שלעיל עוסקות במציאת נגעים, ולא בטיפול בסרטן. Lumeblue מאושרת כחומר אבחוני, ומחקר הרישום שלה מדד שיעורי גילוי, לא תגובת גידול, הישנות או הישרדות. גם הניסוח של EMA עצמו מותנה: גילוי טוב יותר עשוי להוביל לסיכון נמוך יותר לסרטן אם הנגעים שהתגלו מוסרים. אי אפשר להציג מחדש הפרש של 8.5 נקודות אחוז בגילוי כהפחתה של 8.5% בסרטן או בתמותה. קוראים הבוחנים טענות טיפוליות צריכים לשמור על הבחנה ברורה זו, כפי שמסביר המדריך להבחנה בין ראיות מעבדה לראיות ממטופלים בנושא מתילן כחול וסרטן.

הראיות במערכת העיכול העליונה חלשות יותר

בוושט בארט, מתילן כחול צובע מטפלזיה של המעי בכחול, ומכאן עלה הרעיון לכוון ביופסיות לאזורים הצבועים במקום לקחת דגימות לא מכוונות מארבעה רביעים. תוצאות מוקדמות ממרכזים בודדים נראו מבטיחות, אך מחקרים גדולים יותר ומבוקרים יותר לא אישרו יתרון בגילוי דיספלזיה. מטא־אנליזה משנת 2009 של תשעה מחקרים לא מצאה תוספת מובהקת סטטיסטית לתפוקת הגילוי של מטפלזיה של המעי, דיספלזיה, או דיספלזיה בדרגה גבוהה וסרטן מוקדם, בהשוואה לביופסיה שיטתית (PubMed 19215918).

ההנחיות התקדמו לשיטות אחרות. ההנחיות העדכניות של ACG, ESGE ו־ASGE למעקב אחר וושט בארט ממליצות על כרומואנדוסקופיה באמצעות חומצה אצטית או כרומואנדוסקופיה וירטואלית אלקטרונית, תמיד לצד פרוטוקול הביופסיות המובנה של Seattle, ולא על ריסוס מתילן כחול כתחליף לביופסיות אקראיות. לכן, האמירה שההנחיות ממליצות על כרומואנדוסקופיה אינה אומרת שהן ממליצות על כרומואנדוסקופיה עם מתילן כחול.

הכרית הכחולה שמתחת לנגע

שכבה כחולה הנראית במהלך כריתה אנדוסקופית של הרירית או דיסקציה תת־רירית היא מושג שלישי ונפרד. במקרה זה, ההרמה נוצרת מתמיסת מלח או מנוזל אחר המוזרק מתחת לנגע כדי להפרידו מדופן השריר; מוסיפים כמה טיפות של צבע כחול כדי שמבצע ההליך יוכל לראות את הכרית, את מישור הדיסקציה ואת השוליים העמוקים. הצבע מסמן לאן הגיע הנוזל שהוזרק. הוא אינו מעיד דבר על מטפלזיה או דיספלזיה, ומטרתו היא בטיחות מכנית במהלך הכריתה — נושא הנידון לצד שימושים ניתוחיים אחרים במדריך לניתוחים ולהליכים אבחוניים.

הערת בטיחות ממשית: אור בשילוב צבע

מתילן כחול הוא חומר פוטוסנסיטיבי, ושני מחקרים עוררו חשש בקרב אנדוסקופיסטים. Olliver ועמיתיו הראו שמתילן כחול בריכוז 0.5% בשילוב אנדוסקופיה באור לבן הגביר נזק ל־DNA ברירית של וושט בארט לפי מבחני קומט, בעוד שצבע ללא אור לא גרם לכך (PubMed 12907012). Davies ועמיתיו שחזרו את הדפוס במעי הגס: מתילן כחול בריכוז 0.1% בשילוב אור לבן פגע ב־DNA של תאי המעי הגס בתנאי מעבדה ובגוף חי, בעוד שאינדיגו קרמין לא גרם לכך (PubMed 17172595).

הפרשנות ההוגנת מוגבלת: הודגם נזק חריף ל־DNA, לא הודגמה גרימת סרטן. אף מחקר לא הראה שכרומואנדוסקופיה עם מתילן כחול גורמת לסרטן במטופלים. אך בשילוב עם התועלת החלשה בוושט בארט, ממצא גנוטוקסי שניתן להימנע ממנו הפך את הצבע לפחות רצוי בהקשר זה, וזו אחת הסיבות לכך שההנחיות מעדיפות טכניקות אחרות. מידע כללי על עבודה עם החומר ועל תופעות לוואי מרוכז במדריך הבטיחות ותופעות הלוואי.

לאחר ההליך: צבע כחול הוא תופעה צפויה

מתילן כחול הוא צבע חזק, ושתן וצואה בגוון כחול או ירוק באופן זמני לאחר ההליך הם השפעות צפויות של הצבע, ולא סיבוכים; השתן עשוי להיראות ירוק משום שהצבע הכחול מתערבב עם הפיגמנטים הצהובים שבשתן. צבע על העור משאיר כתם כחול זמני. לצד ההרגעה נותרת אזהרה אחת: הופעה חדשה של גוון כחול נרחב בעור, המלווה בקושי בנשימה או בשינוי במצב ההכרה, היא מצב שונה מצביעה חיצונית נראית לעין ודורשת הערכה דחופה, ולא המתנה שהגוון יחלוף. ואזהרה מושגית אחרונה: לעולם אין להסיק באיזה צבע השתמשו על סמך הגוון בלבד. מראה כחול אינו מזהה מתילן כחול, משום שגם חומרים אחרים צובעים רקמות בכחול.

מה כדאי לזכור

חשבו על שלוש קטגוריות נפרדות: צביעת פני השטח המנצלת קליטה בתאי אפיתל, תכשירים אבחוניים פומיים שצובעים את המעי הגס מראש במסגרת אישור שיווק, ונוזל תת־רירי צבוע המסמן מישור כריתה. שאלו לאיזו קטגוריה שייכת טענה, האם הראיות שלה מדדו גילוי או טיפול, ואיזה תכשיר ובאיזה ריכוז נבדקו בפועל. המחקרים שעליהם מבוססות הבחנות אלה מקוטלגים בספריית המחקר על מתילן כחול.