מתילן כחול לדיכאון ולחרדה: ניסויים, מגבלות וסיכון לאינטראקציות

מתילן כחול ניתן למטופלים פסיכיאטריים מאז שנות ה-1890, נבדק בניסויים מבוקרים מאז שנות ה-1980, ונחקר במודלים של בעלי חיים שמפיקים עקומות מינון–תגובה ברורות באופן יוצא דופן. מי שמחפש "מתילן כחול דיכאון" נתקל בשלושת סוגי הראיות כשהם מעורבבים יחד, בלי תוויות שמבדילות ביניהם.

ההבחנה חשובה. כלל הראיות המבוקרות בבני אדם בנוגע למצב רוח מסתכם בשני ניסויים ובניסוי חשיפה אחד במעבדה, ושני הניסויים הרשומים הסתיימו לפני יותר מעשור. המאמר הזה מציג את ממצאיו של כל אחד מהם. הוא אינו ממליץ על מתילן כחול כטיפול בהפרעת מצב רוח.

איך חומר צבע הגיע לספרות המחקר על מצב רוח

מתילן כחול היה התרכובת הסינתטית לחלוטין הראשונה ששימשה כתרופה. מונואמין אוקסידאז A, בקיצור MAO-A, מפרק סרוטונין, ותרופות שמעכבות אותו הן נוגדות דיכאון מוכרות. רמזי, דאנפורד וגילמן מדדו את ההשפעה על MAO-A אנושי מטוהר ודיווחו על קבוע עיכוב של כ-27 ננומולר, עם עיכוב הפיך. עבור MAO-B נדרש ריכוז גבוה ביותר מפי חמישים. אותה מולקולה מעכבת גם סינתאז של תחמוצת החנקן וגואנילאט ציקלאז, ולכן הסקירה מ-2017 של דלפורט ועמיתיו מתייחסת לפעולה נוגדת הדיכאון כפעולה על כמה מטרות, ולא כתוצאה של קולטן אחד.

זה מסביר מדוע הספרות על בעלי חיים מבטיחה וגם חריגה. בחולדות, מתילן כחול גורם להתנהגות דמוית השפעה נוגדת דיכאון במבחן השחייה הכפויה רק בטווח מסוים של מינונים: ארוגלו וצ'אגליאן מצאו השפעות בין 15 ל-30 mg/kg ולא מצאו השפעה ב-60 mg/kg, עם אותה עקומת U הפוכה גם בהתנהגות המעידה על הפחתת חרדה. מיקרו-הזרקה לחומר האפור הגבי סביב האקוודוקט פעלה ב-30 ננומול ולא מחוץ לטווח הזה. זוהי הורמזיס, ואי אפשר להסיק מעקומה כזו מה יקרה במינונים גבוהים יותר.

הניסויים משנות ה-1980 ומינון הפלצבו שאולי לא היה פלצבו

ניילור ועמיתיו ערכו ניסוי מוצלב כפול-סמיות שנמשך שנתיים ב-31 מטופלים עם הפרעה דו-קוטבית, והשוו 300 mg ליום ל-15 mg ליום תוך המשך הטיפול בליתיום. שבעה עשר השלימו את הניסוי, והדיכאון היה חמור פחות באופן מובהק במינון הגבוה.

בתכנון הניסוי יש בעיה שכדאי להבין, משום שהיא חוזרת על עצמה. חמישה עשר מיליגרם ליום נבחרו כזרוע ה"פלצבו" בהנחה שהמינון אינו פעיל. לאחר מכן תיעדו המחברים את "ספקותיהם בנוגע לסמיות, ואת אי-הוודאות בשאלה אם ניתן לראות ב-15 mg מתילן כחול ליום פלצבו". מתילן כחול צובע את השתן בכחול-ירוק, כך שכל מטופל בניסוי המוצלב קיבל בשתי התקופות חומר צבע בעל השפעה נראית לעין. אם המינון הנמוך לא היה בלתי פעיל, הניסוי השווה בין שני מינונים פעילים.

ניסוי קצר יותר השווה 15 mg ליום לפלצבו אמיתי במחלת דיכאון קשה במשך שלושה שבועות, בקרב 35 מטופלים, ומצא שיפור גדול יותר באופן מובהק עם מתילן כחול. שלושה שבועות ושלושים וחמישה מטופלים מספקים אות ממשי, אך קטן.

הניסוי המוצלב בהפרעה דו-קוטבית: הראיות החזקות ביותר בבני אדם

הניסוי שמספק את המידע הרב ביותר הוא המחקר מ-2017 של אלדה ועמיתיו, שנרשם כ-NCT00214877. השתתפו בו שלושים ושבעה אנשים עם הפרעה דו-קוטבית מסוג I או II, שכולם נטלו למוטריג'ין כמייצב מצב הרוח העיקרי שלהם, ולרובם היו תסמינים שיוריים קלים או בינוניים. הניסוי תוכנן כניסוי מוצלב כפול-סמיות: 15 mg ליום במשך שלושה חודשים לעומת 195 mg ליום במשך שלושה חודשים, בסדר אקראי. המחברים מציינים במפורש מדוע בחרו במינון נמוך כטיפול להשוואה: "בחרנו בתכנון הזה משום שמתילן כחול משנה את צבע השתן, ולכן לא יכולנו להשתמש בפלצבו מסורתי".

בניתוח הנתונים של 27 המטופלים שהשלימו את הניסוי:

• הדיכאון השתפר יותר במינון הגבוה, עם גודל אפקט של 0.71 בסולם המילטון לדירוג דיכאון (95% CI 0.15 עד 1.25, P = 0.034) ושל 0.80 בסולם מונטגומרי–אסברג לדירוג דיכאון (95% CI 0.27 עד 1.30, P = 0.020).
• החרדה השתפרה יותר במינון הגבוה, עם גודל אפקט של 0.79 בסולם המילטון לדירוג חרדה (95% CI 0.22 עד 1.33, P = 0.028). האפקט נבע מהפריטים המתייחסים לחרדה נפשית; החרדה הגופנית הגיעה למובהקות רק בניתוח לפי כוונה לטפל.
• התסמינים המאניים נשארו ברמה נמוכה ויציבה, ללא מעבר להיפומאניה או למאניה.
• התפקוד הקוגניטיבי לא השתנה באף אחת משש המטלות, ובהן למידה מילולית, תפקודים ניהוליים וזיכרון של היזכרות.

עשרה מתוך 37 המשתתפים פרשו, אחד בגלל שתן כחול, אחד בגלל עלייה בחרדה ואחד לאחר החמרה קלינית. תופעות הלוואי היו חולפות וקלות, בעיקר צריבה בדרכי השתן, שלשול, בחילה וכאב ראש. בין 20 ל-27 משתתפים נטלו תרופה נוגדת דיכאון או תרופה אנטי-פסיכוטית לאורך הניסוי, ולא דווח בו על רעילות סרוטונרגית.

זו לא הייתה אוכלוסייה שסבלה מדיכאון קשה. ציוני הבסיס היו 12.7 בסולם מונטגומרי–אסברג, שהציון המרבי בו הוא 60, ו-7.6 בסולם המילטון בן 17 הפריטים: תסמינים שיוריים אצל מטופלים שמצבם התייצב, ולא הפרעת דיכאון מג'ורי. סקירה שיטתית עצמאית מ-2021 על טיפול בחרדה בהפרעה דו-קוטבית בהפוגה מונה את הניסוי כאחד משני מחקרים תרופתיים בלבד שמצאו תוצאה חיובית בנוגע לחרדה מתוך עשרה ניסויים אקראיים שנבדקו, ומציינת ששיעור הנשירה הגבוה ותופעות הלוואי הבולטות עשויים היו לפגוע בסמיות.

הניסוי המבוקר היחיד בבני אדם בנושא חרדה

הניסוי המבוקר הראשון בבני אדם על מתילן כחול וחרדה לא היה ניסוי טיפולי, אלא ניסוי בגיבוש זיכרון. טלץ' ועמיתיו גייסו מבוגרים עם פחד קלסטרופובי ניכר, וכל אחד מהם השלים שישה ניסיונות חשיפה בני חמש דקות בתא סגור. מיד לאחר מכן, ורק לאחר מכן, הם קיבלו 260 mg מתילן כחול או פלצבו, בסמיות כפולה. בדיקה חוזרת כעבור חודש בתא אחר מדדה אם הפחד חזר.

התוצאה חילקה את הקבוצה. משתתפים שסיימו את מפגש החשיפה עם מעט פחד שמרו על ההישג הזה במידה טובה בהרבה עם מתילן כחול, ואילו מי שסיימו כשהם עדיין מפוחדים השיגו תוצאות גרועות יותר מאשר עם פלצבו. נראה שהתרופה מגבירה את הלמידה שהתרחשה, תהיה אשר תהיה, כך שמפגש שגיבש פחד הוביל ליותר פחד. הזיכרון ההקשרי השתפר בכל מקרה, מה שמאשר שהתרופה הגיעה למוח. אותו מינון באותו פרוטוקול הוביל לתוצאות הפוכות כתלות במשתנה אחד, שהוא הנושא של מדוע איכות מפגש החשיפה קובעת את התוצאה הזו.

הניסוי ב-PTSD וההערכה העצמאית

מחקר ההמשך הגדול יותר היה הניסוי האקראי של זלנר ועמיתיה ב-PTSD כרוני, שנרשם כ-NCT01188694. ארבעים ושניים מטופלים קיבלו חמישה מפגשי חשיפה בדמיון, אחד בכל יום, ולאחריהם 260 mg מתילן כחול; אותו לוח מפגשים ולאחריהם פלצבו; או שובצו לרשימת המתנה ובהמשך קיבלו טיפול חשיפה ממושכת סטנדרטי.

במדד התוצאה הראשי, סולם תסמיני PTSD שדורג בידי מעריך עצמאי, מתילן כחול לא נבדל מפלצבו. התוצאות שפורסמו במרשם הניסוי מציגות ציונים לאחר הטיפול של 17.10 עם מתילן כחול לעומת 14.67 עם פלצבו, כאשר בשתי הקבוצות חל שיפור מציון בסיס של כ-32. ההבדל נטה לטובת הפלצבו.

שני ממצאים משניים נטו לכיוון ההפוך. יותר מטופלים שקיבלו מתילן כחול הוגדרו כמגיבים לטיפול, עם מספר נדרש לטיפול של 7.5, ואיכות החיים השתפרה עם גודל אפקט של 0.58. התועלת הייתה תלויה בקיבולת זיכרון העבודה ולא בשינויים באמונות הקשורות לטראומה.

סקירה שיטתית מ-2023 על ויסות תרופתי של הזיכרון בפסיכותרפיה ממוקדת טראומה כללה לאחר מכן את מתילן כחול בקבוצת החומרים שלא הראו השפעה מובהקת על הפחתת תסמיני PTSD. זו הפרשנות העצמאית העדכנית: לא הופרך, לא הוכח, ולא מבוסס דיו לשימוש מחוץ לפרוטוקול מחקר.

מה מבדיל בין האוכלוסיות

קראו את העמודה האחרונה ביחס לעמודה השנייה, ולא ביחס לתקציר.

אף אחד מהניסויים הללו לא בדק מתילן כחול כטיפול יחיד בהפרעת דיכאון מג'ורי, וב-ClinicalTrials.gov לא מופיע מחקר התערבותי חדש יותר בהפרעת דיכאון או חרדה משני הניסויים שלעיל, שנרשמו ב-2003 וב-2009. מי שמתאר מתילן כחול כנוגד דיכאון מוכח מתאר למעשה השערה עם מנגנון סביר וניסוי חיובי קטן אחד שתומך בה. אף ניסוי לא דיווח על מעבר למאניה.

הסיכון לאינטראקציות הוא הסיבה לזהירות

מתילן כחול מעכב MAO-A. זו הסיבה שהוא מעורר עניין בהקשר של מצב רוח, וזו גם הסיבה שהוא מסוכן בשילוב עם תרופות סרוטונרגיות אחרות, ובהן רוב נוגדי הדיכאון. הוספת מעכב MAO למעכב ספיגה חוזרת מגבירה את הפעילות הסרוטונרגית בשני מסלולים נפרדים, והשילוב עלול לגרום לרעילות סרוטונרגית, שלעתים היא קטלנית.

התכשיר למתן תוך-ורידי נושא אזהרה ממוסגרת בנושא הזה. ה-FDA הזהיר מפני האינטראקציה ב-2011, ובהמשך מיקד את האזהרה במתן תוך-ורידי ובנוגדי דיכאון מסוימים. מתילן כחול הוא גם מרכיב בכמה תכשירים לשיכוך כאבים בדרכי השתן, וכך אירע לפחות מקרה אחד בעקבות נטילה דרך הפה אצל מטופל שנטל כמה תרופות סרוטונרגיות. המדריך לאינטראקציות תרופתיות מפרט את הסיכון לפי קבוצת תרופות ודרך מתן.

אף אחד מניסויי מצב הרוח אינו סותר את החשש, אך אף אחד מהם גם אינו מכריע בו. שניהם נערכו במטופלים שרובם נטלו תרופות פסיכיאטריות נוספות, ובאף אחד מהם לא דווח על רעילות סרוטונרגית. זהו ממצא מרגיע במסגרת ניסויים קטנים ומנוטרים עם קריטריוני אי-הכללה, ולא מרווח בטיחות לשילוב עצמאי של תרופות. רעילות סרוטונרגית מתבטאת באי-שקט או בלבול, חום או הזעה כבדה, דופק מהיר, רעד, נוקשות שרירים וקפיצות שרירים לא רצוניות, וזה אינו מצב שיש להעריך בבית.

מה הקשר לדרגת האיכות של המוצר

שני בקבוקים עם אותה תווית עשויים להיות שונים מבחינת החומרים הנוספים שנמצאים בהם. עמידה במונוגרפיה של USP היא הדבר שקונה יכול לבדוק, ומוצר שאינו עומד בה הוא ככל הנראה חומר בדרגת איכות לתעשיית הטקסטיל, שעלול להכיל זיהומים אורגניים כגון Azure B ו-Azure C, שאריות ממסים ומתכות כבדות ברמות שמפרט תרופתי מגביל.

רוב המוכרים שמשתמשים בביטוי "נבדק בידי צד שלישי" בודקים מתכות כבדות בלבד, ואז מציגים את מערך הבדיקות היחיד הזה כאילו הוא עומד במפרט המלא. Blupreme בודקת את מלוא מפרט USP: זהות, טוהר, זיהומים אורגניים, שאריות ממסים, זיהומים יסודיים, שארית לאחר הצתה, גבולות מיקרוביאליים ואנדוטוקסינים חיידקיים, ומפרסמת את תעודת האנליזה לכל אצווה. קריאה נכונה שלה פירושה בדיקת מספר האצווה, המעבדה, השיטות והגבולות, ולא חיפוש אחר סימון שהמוצר עבר את הבדיקה.

השורה התחתונה הכנה

הניסוי בהפרעה דו-קוטבית מספק את הראיות החזקות ביותר בבני אדם, והוא מראה השפעה נלווית מתונה על תסמינים שיוריים באוכלוסייה שמצבה התייצב ושהתסמינים שלה קלים. הניסוי בדיכאון קשה נמשך שלושה שבועות וכלל שלושים וחמישה מטופלים. ניסוי הקלסטרופוביה מראה השפעה ממשית על גיבוש הזיכרון, שיכולה לפעול בשני הכיוונים. הניסוי ב-PTSD לא שחזר את התוצאה במדד הראשי שלו. מאז לא נערכו בדיקות נוספות.

כך נראה מנגנון מבטיח לפני שהוא הופך לטיפול, וכך גם נראה מצב שבו תרכובת נמכרת בזכות המנגנון שלה ולא בזכות תוצאותיה. אם אתם נוטלים נוגד דיכאון במרשם, מעכב MAO, אופיואיד או כל תרופה סרוטונרגית אחרת, הרשימה הזו צריכה להופיע בתחילת השיחה, לפני כל שאלה על מינון. ספריית המחקר המלאה מרכזת את הניסויים והמחקרים הניסויים שעליהם מבוססות הטענות האלה. התחילו בסקירה על תופעות לוואי והתוויות נגד ובסקירה של מה שנתמך במחקרים בבני אדם, וקראו את הראיות הנוגעות ספציפית להפרעה דו-קוטבית אם זו האבחנה שלכם. אל תפסיקו תרופה שנרשמה לכם כדי לפנות מקום לתרופה ניסיונית.