O azul de metileno na endoscopia gastrointestinal e na cromoendoscopia

Dous líquidos azuis comparten unha molécula e case nada máis. Nunha sala de endoscopia, un médico pulveriza azul de metileno diluído sobre a mucosa do colon para facilitar a visualización de lesións planas. Na casa, alguén bota gotas azuis dun frasco de venda ao público na auga como rutina de benestar. Confundir ambos é un erro conceptual, non só de dosificación: un é un procedemento de visualización diagnóstica realizado con preparados clínicos; o outro, un produto de consumo. Este artigo explica a vertente endoscópica, na que o colorante é unha ferramenta para ver, non un tratamento do que se ve. Para unha visión máis ampla das aplicacións médicas establecidas e experimentais, consulta a visión xeral do azul de metileno en medicina.

Tinguidura superficial: un colorante vital, non un rotulador fluorescente

A visualización asistida por colorantes durante a endoscopia chámase cromoendoscopia. O azul de metileno realiza o que os patólogos denominan tinguidura vital ou por absorción: as células epiteliais absortivas vivas incorporan o colorante ao seu citoplasma, polo que a mucosa sa se tingue de maneira relativamente uniforme, mentres que as áreas displásicas, inflamadas ou malignas absorben menos colorante ou se tinguen de forma irregular. O contraste revela a arquitectura da mucosa que pode pasar desapercibida só con luz branca, especialmente nas lesións planas.

Este mecanismo difire do índigo carmín, o outro colorante clásico da cromoendoscopia. O índigo carmín apenas se absorbe; acumúlase nas fosetas e nos sucos e acentúa a topografía superficial, polo que produce unha tinguidura de contraste e non unha tinguidura vital. As revisións adoitan agrupar ambos os colorantes baixo a cromoendoscopia con colorantes, de modo que un beneficio descrito para a cromoendoscopia en xeral non é automaticamente un beneficio do azul de metileno en particular.

O protocolo práctico é minucioso. Na cromoendoscopia pancolónica con azul de metileno, o endoscopista pulveriza colorante a aproximadamente 0.1%, segmento por segmento, a través dun catéter, agarda arredor dun minuto para que se absorba e aspira o exceso antes de inspeccionar. Nos protocolos dirixidos ou con magnificación aparecen concentracións de ata aproximadamente 0.5%, pero 0.1% é a pauta convencional para todo o colon, e o procedemento require unha limpeza intestinal excelente e tempo adicional de manipulación. Estes inconvenientes motivaron o desenvolvemento dunha formulación que tingue o colon antes de comezar o procedemento.

O comprimido que tingue desde dentro

Lumeblue, tamén chamado azul de metileno MMX, é unha formulación en comprimidos orais de liberación prolongada autorizada na UE como axente diagnóstico para mellorar a visualización de lesións colorrectais durante a colonoscopia de cribado ou vixilancia, cunha autorización de comercialización de agosto de 2020 descrita no resumo do medicamento da EMA. A dose é de oito comprimidos de 25 mg, 200 mg en total, que se tragan enteiros durante ou despois da preparación intestinal a base de PEG na tarde-noite anterior á colonoscopia, nunha secuencia graduada de 3-3-2.

A matriz MMX é a clave do deseño. O seu revestimento resiste o ácido do estómago e descomponse arredor de pH 7, preto do íleo terminal; despois libera o colorante lentamente para que a mucosa do colon reciba unha exposición prolongada e bastante uniforme. Cando comeza a colonoscopia, o colon xa está tinguido. Isto converte Lumeblue nun medicamento diagnóstico regulado, cunha dose fixa e unha indicación definida, un concepto distinto tanto da solución pulverizada polo endoscopista como de calquera produto de benestar de venda ao público. Os tres preparados responden a cuestións diferentes e non son intercambiables; as solucións de venda ao público trátanse por separado na guía de suplementos e etiquetaxe.

Que atoparon os estudos de detección no colon

A evidencia colorrectal máis sólida específica do azul de metileno é o ensaio de fase III de MB-MMX publicado por Repici e colaboradores (PubMed 30742834): 1,205 pacientes de cribado e vixilancia asignados aleatoriamente a 200 mg de MB-MMX ou placebo. A detección de adenoma ou carcinoma confirmada histoloxicamente foi do 56.29% fronte ao 47.81%, unha diferenza absoluta duns 8.5 puntos porcentuais, coas melloras máis claras nas lesións non polipoides e diminutas e sen vantaxe significativa nas máis grandes ou polipoides.

A evidencia anterior sobre a pulverización de colorante procede en gran parte da vixilancia da enfermidade inflamatoria intestinal, máis que do cribado de persoas con risco medio. Kiesslich e colaboradores asignaron aleatoriamente 165 pacientes con colite ulcerosa de longa evolución a colonoscopia convencional ou cromoendoscopia con azul de metileno a 0.1% e atoparon 32 fronte a 10 neoplasias intraepiteliais (PubMed 12671882). Na colite asociada á enfermidade inflamatoria intestinal, as biopsias dirixidas con pulverización de colorante tamén superaron a toma aleatoria de mostras no ensaio de Marion e colaboradores (PubMed 18844620). Estes son resultados de vixilancia da colite e deben situarse nese contexto, xunto coa análise específica do azul de metileno e a enfermidade inflamatoria intestinal.

As metaanálises máis amplas favorecen a cromoendoscopia con colorantes para a detección, aínda que estudan principalmente o índigo carmín: a revisión Cochrane de 2016 atopou maiores probabilidades de detectar polo menos unha lesión neoplásica (PubMed 27056645), e a metaanálise de Antonelli de 2022, con dez ensaios aleatorizados, indicou un aumento relativo da detección de adenomas de aproximadamente 20% (PubMed 35588768). Son útiles para o concepto, pero non constitúen probas específicas do azul de metileno.

Detectar non é tratar

Todos os resultados anteriores refírense a atopar lesións, non a tratar o cancro. Lumeblue está autorizado como axente diagnóstico, e o seu ensaio de rexistro mediu taxas de detección, non a resposta tumoral, a recidiva nin a supervivencia. A propia formulación da EMA é condicional: unha mellor detección pode levar a un menor risco de cancro se se eliminan as lesións detectadas. Unha diferenza de detección de 8.5 puntos non se pode reformular como unha redución do 8.5% no cancro ou na mortalidade. Quen avalíe afirmacións sobre tratamentos debe manter clara esta distinción, como explica a guía sobre a evidencia de laboratorio fronte á evidencia en pacientes para o azul de metileno e o cancro.

A evidencia no tracto gastrointestinal superior é máis débil

No esófago de Barrett, o azul de metileno tingue de azul a metaplasia intestinal, o que suxeriu dirixir as biopsias ás áreas tinguidas en lugar de tomar mostras a cegas nos catro cuadrantes. Os primeiros resultados dun único centro parecían prometedores, pero os estudos máis amplos e mellor controlados non confirmaron unha vantaxe na detección de displasia, e unha metaanálise de 2009 de nove estudos non atopou un incremento estatisticamente significativo do rendemento diagnóstico para a metaplasia intestinal, a displasia, ou a displasia de alto grao e o cancro precoz fronte á biopsia sistemática (PubMed 19215918).

As guías evolucionaron. As recomendacións actuais da ACG, da ESGE e da ASGE para a vixilancia do esófago de Barrett recomendan a cromoendoscopia entendida como a realizada con ácido acético ou a cromoendoscopia virtual electrónica, sempre xunto co protocolo estruturado de biopsias de Seattle, non a pulverización de azul de metileno como substituto das biopsias aleatorias. Dicir que as guías recomendan a cromoendoscopia non significa, polo tanto, que recomenden a cromoendoscopia con azul de metileno.

A almofada azul baixo a lesión

Unha capa azul vista durante a resección endoscópica da mucosa ou a disección submucosa representa un terceiro concepto distinto. Nese caso, a elevación procede de solución salina ou doutro líquido inxectado baixo a lesión para separala da parede muscular; engádense unhas gotas de colorante azul para que o operador poida ver a almofada, o plano de disección e a marxe profunda. A cor marca onde chegou a solución inxectada. Non di nada sobre a metaplasia ou a displasia, e a súa finalidade é a seguridade mecánica durante a resección, un tema tratado xunto con outros usos operatorios na guía de cirurxía e procedementos diagnósticos.

Unha advertencia real de seguridade: luz máis colorante

O azul de metileno é un fotosensibilizador, e dous estudos fixeron reflexionar aos endoscopistas. Olliver e colaboradores mostraron que o azul de metileno a 0.5% con endoscopia de luz branca aumentaba o dano no ADN da mucosa de Barrett nos ensaios do cometa, mentres que o colorante sen luz non o facía (PubMed 12907012). Davies e colaboradores reproduciron o patrón no colon: o azul de metileno a 0.1% máis luz branca danaba o ADN dos colonocitos in vitro e in vivo, mentres que o índigo carmín non o facía (PubMed 17172595).

A interpretación rigorosa é limitada: demostrouse dano agudo no ADN, non cancro. Ningún estudo mostrou que a cromoendoscopia con azul de metileno causase cancro en pacientes. Pero, combinado co escaso beneficio no esófago de Barrett, un sinal xenotóxico evitable fixo que o colorante resultase pouco atractivo nese contexto, o que explica en parte por que as guías favorecen outras técnicas. O contexto xeral sobre a manipulación e os efectos adversos recóllese na referencia sobre seguridade e efectos secundarios.

Despois do procedemento: a cor azul é esperable

O azul de metileno é un colorante intenso, e a coloración azul ou verde transitoria da urina e das feces despois do procedemento é un efecto esperable do colorante, non unha complicación; a urina pode parecer verde porque o colorante azul se mestura cos pigmentos urinarios amarelos. O colorante na pel deixa unha tinguidura azul temporal. Hai unha advertencia que segue sendo importante malia esta explicación tranquilizadora: unha coloración azul xeneralizada da pel de nova aparición, acompañada de dificultade para respirar ou alteración do estado de conciencia, é unha situación distinta dunha tinguidura superficial visible e require unha avaliación urxente, non agardar a que desapareza como se fose unha cuestión estética. E unha última cautela conceptual: nunca deduzas que colorante se empregou só pola cor. O aspecto azul non identifica o azul de metileno, xa que outros axentes tamén tinguen os tecidos de azul.

Ideas clave

Pensa en tres categorías separadas: a tinguidura superficial que aproveita a captación epitelial, as formulacións diagnósticas orais que tinguen previamente o colon ao abeiro dunha autorización de comercialización e o líquido submucoso tinguido que marca un plano de resección. Pregunta a que categoría pertence unha afirmación, se a súa evidencia mediu detección ou tratamento, e que preparado e concentración se probaron realmente. Os estudos que sustentan estas distincións están catalogados na biblioteca de investigación sobre o azul de metileno.