Azul de metileno para a depresión e a ansiedade: evidencia dos ensaios

O azul de metileno adminístrase a pacientes psiquiátricos desde a década de 1890, próbase en ensaios controlados desde a década de 1980 e estúdase en modelos animais que producen curvas dose-resposta excepcionalmente nítidas. Quen busca «azul de metileno depresión» atopa os tres tipos de evidencia mesturados, sen as etiquetas que os distinguen.

Esta distinción importa. Toda a evidencia controlada en humanos sobre o estado de ánimo consiste en dous ensaios e un experimento de exposición en laboratorio, e ambos os ensaios rexistrados remataron hai máis dunha década. Este artigo repasa o que atopou cada un. Non recomenda o azul de metileno como tratamento dun trastorno do estado de ánimo.

Por que un colorante acabou na literatura sobre o estado de ánimo

O azul de metileno foi o primeiro composto totalmente sintético empregado como medicamento. A monoaminooxidase A, abreviada MAO-A, degrada a serotonina, e os medicamentos que a bloquean son antidepresivos consolidados. Ramsay, Dunford e Gillman mediron o efecto sobre a MAO-A humana purificada e comunicaron unha constante de inhibición próxima a 27 nanomolar, cunha inhibición reversible. A MAO-B requiría máis de cincuenta veces esa concentración. A mesma molécula tamén inhibe a sintase do óxido nítrico e a guanilato ciclase, polo que a revisión de 2017 de Delport e colaboradores considera que a acción antidepresiva se exerce sobre múltiples dianas, en lugar de ser o produto dun único receptor.

Isto explica por que a literatura sobre animais resulta á vez prometedora e estraña. Nas ratas, o azul de metileno produce un comportamento de tipo antidepresivo na proba de natación forzada só dentro dun intervalo de doses: Eroglu e Caglayan atoparon efectos entre 15 e 30 mg/kg e ningún a 60 mg/kg, coa mesma U invertida para o comportamento ansiolítico. A microinxección na substancia gris periacuedutal dorsal funcionou con 30 nanomoles e non fóra dese intervalo. Isto é hormese, e unha curva con esa forma non se pode extrapolar cara a doses máis altas.

Os ensaios da década de 1980 e a dose placebo que quizais non o era

Naylor e colaboradores realizaron un ensaio cruzado dobre cego de dous anos en 31 pacientes con trastorno bipolar, comparando 300 mg ao día con 15 mg ao día mentres se mantiña o litio. Dezasete completárono, e a depresión foi significativamente menos grave coa dose máis alta.

O deseño presenta un problema que paga a pena entender, porque se repite. Escolleuse unha dose de quince miligramos ao día para o brazo «placebo», baixo a suposición de que era inactiva. Os autores deixaron despois constancia das súas «dúbidas sobre o cegamento e da incerteza sobre se 15 mg de azul de metileno ao día podían considerarse ou non un placebo». O azul de metileno tingue os ouriños de azul verdoso, polo que todos os pacientes do ensaio cruzado estaban a tomar un colorante cun efecto visible durante ambos os períodos. Se a dose baixa non era inerte, o ensaio comparaba dúas doses activas.

Un ensaio máis curto comparou 15 mg ao día cun placebo real en enfermidade depresiva grave durante tres semanas, en 35 pacientes, e atopou unha melloría significativamente maior co azul de metileno. Tres semanas e trinta e cinco pacientes constitúen un sinal real, pero pequeno.

O ensaio cruzado en trastorno bipolar: a evidencia máis sólida en humanos

O ensaio máis informativo é o estudo de 2017 de Alda e colaboradores, rexistrado como NCT00214877. Participaron trinta e sete persoas con trastorno bipolar I ou II, todas elas tomando lamotrixina como principal estabilizador do estado de ánimo, a maioría con síntomas residuais leves ou moderados. O deseño foi cruzado e dobre cego: 15 mg ao día durante tres meses fronte a 195 mg ao día durante tres meses, en orde aleatoria. Os autores explican con claridade por que empregaron a dose baixa como comparador: «Escollemos este deseño porque o azul de metileno cambia a cor dos ouriños e, por tanto, non podiamos usar un placebo tradicional».

Na análise dos 27 pacientes que completaron o ensaio:

A depresión mellorou máis coa dose máis alta, cun tamaño do efecto de 0.71 na escala de valoración da depresión de Hamilton (95% CI 0.15 a 1.25, P = 0.034) e de 0.80 na escala de valoración da depresión de Montgomery-Asberg (95% CI 0.27 a 1.30, P = 0.020).
A ansiedade mellorou máis coa dose máis alta, cun tamaño do efecto de 0.79 na escala de valoración da ansiedade de Hamilton (95% CI 0.22 a 1.33, P = 0.028). Os ítems de ansiedade psíquica explicaban o efecto; a ansiedade somática só acadou significación na análise por intención de tratar.
Os síntomas maníacos mantivéronse baixos e estables, sen viraxe cara á hipomanía ou á manía.
A cognición non cambiou en ningunha das seis tarefas, incluídas a aprendizaxe verbal, a función executiva e a memoria de evocación.

Dez dos 37 abandonaron o ensaio: un polos ouriños azuis, outro porque aumentou a ansiedade e outro tras un empeoramento clínico. Os efectos secundarios foron transitorios e leves, principalmente ardor nas vías urinarias, diarrea, náuseas e dor de cabeza. Entre 20 e 27 participantes estiveron tomando un antidepresivo ou un antipsicótico durante todo o ensaio, e este non comunicou toxicidade serotoninérxica.

A poboación non presentaba depresión grave. As puntuacións iniciais eran de 12.7 na escala de Montgomery-Asberg, que chega ata 60, e de 7.6 na escala de Hamilton de 17 ítems: síntomas residuais en pacientes estabilizados, non trastorno depresivo maior. Unha revisión sistemática independente de 2021 sobre o tratamento da ansiedade no trastorno bipolar en remisión conta este ensaio como un dos únicos dous estudos farmacolóxicos cun resultado positivo sobre a ansiedade entre os dez ensaios aleatorizados examinados, e sinala que a elevada taxa de abandono e os efectos secundarios perceptibles puideron comprometer o cegamento.

O único experimento controlado en humanos sobre a ansiedade

O primeiro experimento controlado en humanos sobre o azul de metileno e a ansiedade non foi un ensaio de tratamento, senón un experimento de consolidación da memoria. Telch e colaboradores recrutaron adultos cun medo claustrofóbico marcado, cada un dos cales completou seis probas de exposición de cinco minutos nunha cámara pechada. Inmediatamente despois, e só despois, recibiron 260 mg de azul de metileno ou un placebo, en condicións de dobre cego. Unha nova proba un mes máis tarde nunha cámara diferente mediu se o medo volvía.

O resultado dividiu o grupo. Os participantes que remataron a sesión de exposición con pouco medo conservaron esa melloría substancialmente mellor co azul de metileno, mentres que os que remataron aínda asustados obtiveron peores resultados que co placebo. O fármaco parece amplificar calquera aprendizaxe que se producise, polo que unha sesión que consolidaba o medo producía máis medo. A memoria contextual mellorou en ambos os casos, o que confirma que o fármaco chegou ao cerebro. A mesma dose no mesmo protocolo produciu resultados opostos en función dunha única variable, que é o tema de por que a calidade dunha sesión de exposición determina este resultado.

O ensaio sobre o TEPT e un ditame independente

O estudo posterior de maior tamaño foi o ensaio aleatorizado de Zoellner e colaboradores en TEPT crónico, rexistrado como NCT01188694. Corenta e dous pacientes recibiron cinco sesións diarias de exposición en imaxinación seguidas de 260 mg de azul de metileno, o mesmo programa seguido de placebo ou a asignación a unha lista de espera que posteriormente recibiu exposición prolongada estándar.

Na variable principal, a escala de síntomas do TEPT puntuada por un avaliador independente, o azul de metileno non se diferenciou do placebo. Os resultados publicados no rexistro mostran puntuacións posteriores ao tratamento de 17.10 co azul de metileno fronte a 14.67 co placebo, ambas melloradas respecto dunha puntuación inicial de arredor de 32. A diferenza favorecía o placebo.

Dous resultados secundarios apuntaron na dirección contraria. Máis pacientes que recibiran azul de metileno foron clasificados como respondedores ao tratamento, cun número necesario a tratar de 7.5, e a calidade de vida mellorou cun tamaño do efecto de 0.58. O beneficio dependía da capacidade da memoria de traballo, e non dos cambios nas crenzas relacionadas co trauma.

Unha revisión sistemática de 2023 sobre a modulación farmacolóxica da memoria na psicoterapia centrada no trauma agrupou despois o azul de metileno cos axentes que non mostraron un efecto significativo na redución dos síntomas do TEPT. Esa é a interpretación independente actual: non refutado, non establecido e sen evidencia suficientemente sólida para o seu uso fóra dun protocolo de investigación.

Que distingue as poboacións

Le a última columna en relación coa segunda, non co resumo do estudo.

Pregunta	Quen se estudou	Dose e contexto farmacolóxico	Que cambiou
Axuda un tratamento complementario cos síntomas bipolares residuais?	37 adultos con trastorno bipolar I ou II, a maioría con síntomas leves	195 mg/day fronte a 15 mg/day, tres meses cada dose, deseño cruzado, mantendo a lamotrixina	As puntuacións de depresión e ansiedade melloraron coa dose máis alta; a manía e a cognición non cambiaron
Axuda unha dose baixa na depresión grave?	35 pacientes con enfermidade depresiva grave	15 mg/day fronte a placebo, tres semanas	Maior melloría que co placebo nun ensaio pequeno, curto e cun único comparador
Reforza a extinción do medo en persoas con ansiedade?	42 adultos con medo claustrofóbico nun protocolo de exposición en laboratorio	260 mg como dose única despois de seis probas breves de exposición	Mellor mantemento do resultado sobre o medo ao mes tras unha sesión con pouco medo, peor tras unha sesión con moito medo
Mellora o tratamento do TEPT?	42 pacientes con TEPT crónico que recibían exposición en imaxinación	260 mg despois de cada unha das cinco sesións diarias	Ningunha diferenza na medida principal de gravidade; máis respondedores ao tratamento

Ningún destes ensaios probou o azul de metileno como tratamento único do trastorno depresivo maior, e ClinicalTrials.gov non recolle ningún estudo de intervención nun trastorno depresivo ou de ansiedade máis recente que os dous anteriores, rexistrados en 2003 e 2009. Quen describe o azul de metileno como un antidepresivo demostrado está a describir unha hipótese cun mecanismo plausible e un pequeno ensaio positivo que a apoia. Ningún ensaio comunicou unha viraxe maníaca.

O risco de interacción é o motivo para actuar con cautela

O azul de metileno inhibe a MAO-A. Iso é o que o fai interesante para o estado de ánimo, e tamén o que o fai perigoso xunto con outros medicamentos serotoninérxicos, incluída a maioría dos antidepresivos. Engadir un inhibidor da MAO a un inhibidor da recaptación aumenta a actividade serotoninérxica por dúas vías distintas, e a combinación pode causar toxicidade serotoninérxica, que ás veces é mortal.

O produto intravenoso leva unha advertencia en recadro sobre este risco. A FDA advertiu da interacción en 2011 e posteriormente centrou a súa advertencia na administración intravenosa e en determinados antidepresivos. O azul de metileno tamén é un ingrediente dalgúns produtos analxésicos urinarios, o que deu lugar a polo menos un caso por vía oral nun paciente que tomaba varios medicamentos serotoninérxicos. A guía de interaccións farmacolóxicas desagrega o risco por clase de fármaco e vía de administración.

Ningún dos ensaios sobre o estado de ánimo contradí esta preocupación, pero tampouco a resolve. Ambos se realizaron con pacientes que, na súa maioría, tomaban medicación psiquiátrica adicional, e ningún comunicou toxicidade serotoninérxica. Isto resulta tranquilizador dentro de ensaios pequenos, supervisados e con criterios de exclusión, pero non ofrece unha marxe de seguridade para combinar medicamentos por conta propia. A toxicidade serotoninérxica maniféstase con axitación ou confusión, febre ou sudación intensa, frecuencia cardíaca elevada, tremor, rixidez muscular e sacudidas involuntarias, e non é un cadro que se deba avaliar na casa.

Que ten que ver con isto o grao de calidade do produto

Dous frascos coa mesma etiqueta poden diferir nas outras substancias que conteñen. O cumprimento da monografía USP é o que pode comprobar quen compra, e un produto que non a cumpra probablemente sexa material de grao téxtil, que pode conter impurezas orgánicas como Azure B e Azure C, disolventes residuais e metais pesados en niveis que unha especificación farmacéutica limita.

A maioría dos vendedores que usan a expresión «analizado por terceiros» só analizan metais pesados e nada máis, e despois presentan ese único conxunto de análises como se cumprise a especificación completa. Blupreme analiza a especificación USP completa: identidade, pureza, impurezas orgánicas, disolventes residuais, impurezas elementais, residuo de ignición, límites microbianos e endotoxinas bacterianas, e publica o certificado de análise de cada lote. Lelo correctamente significa comprobar o número de lote, o laboratorio, os métodos e os límites, en lugar de buscar unha marca de conformidade.

A conclusión honesta

O ensaio en trastorno bipolar é a evidencia máis sólida en humanos, e mostra un efecto complementario moderado sobre os síntomas residuais nunha poboación estabilizada e con síntomas leves. O ensaio sobre a depresión grave durou tres semanas e incluíu trinta e cinco pacientes. O experimento sobre a claustrofobia mostra un efecto real na consolidación da memoria que pode actuar en calquera das dúas direccións. O ensaio sobre o TEPT non reproduciu o resultado positivo na súa variable principal. Non se fixeron máis probas desde entón.

Este é o aspecto dun mecanismo prometedor antes de se converter nun tratamento, e tamén o que ocorre cando se vende un composto pola forza do seu mecanismo en lugar dos seus resultados. Se tomas un antidepresivo prescrito, un inhibidor da MAO, un opioide ou calquera outro medicamento serotoninérxico, esa lista debe figurar ao comezo da conversa, antes de calquera pregunta sobre a dose. A biblioteca completa de investigación indexa os ensaios e estudos experimentais que sustentan estas afirmacións. Comeza coa visión xeral dos efectos secundarios e das contraindicacións e coa revisión do que apoia a investigación en humanos, e le a evidencia específica sobre o trastorno bipolar se ese é o teu diagnóstico. Non deixes un medicamento prescrito para facerlle sitio a un experimental.