Bleu de méthylène contre la dépression et l’anxiété : essais, limites et risque d’interactions

Le bleu de méthylène est administré à des patients en psychiatrie depuis les années 1890, étudié dans des essais contrôlés depuis les années 1980 et évalué dans des modèles animaux qui produisent des courbes dose-réponse inhabituellement nettes. Un lecteur recherchant « bleu de méthylène dépression » trouve ces trois types de données mélangés, sans les distinctions permettant de les séparer.

Cette distinction est importante. L’ensemble des données humaines contrôlées sur l’humeur se résume à deux essais et une expérience d’exposition en laboratoire, et les deux essais enregistrés sont terminés depuis plus de dix ans. Cet article présente les résultats de chacun. Il ne recommande pas le bleu de méthylène comme traitement d’un trouble de l’humeur.

Pourquoi un colorant s’est retrouvé dans la littérature sur les troubles de l’humeur

Le bleu de méthylène a été le premier composé entièrement synthétique utilisé comme médicament. La monoamine oxydase A, abrégée MAO-A, dégrade la sérotonine, et les médicaments qui la bloquent sont des antidépresseurs établis. Ramsay, Dunford et Gillman ont mesuré l’effet sur la MAO-A humaine purifiée et ont rapporté une constante d’inhibition proche de 27 nanomolar, avec une inhibition réversible. La MAO-B nécessitait une concentration plus de cinquante fois supérieure. La même molécule inhibe également la synthase de l’oxyde nitrique et la guanylate cyclase, raison pour laquelle la revue de 2017 de Delport et ses collègues considère l’action antidépressive comme mult-cible plutôt que comme le produit d’un seul récepteur.

Cela explique pourquoi les données animales sont à la fois prometteuses et inhabituelles. Chez le rat, le bleu de méthylène produit un comportement de type antidépresseur dans le test de nage forcée uniquement dans une certaine plage de doses : Eroglu et Caglayan ont observé des effets entre 15 et 30 mg/kg et aucun à 60 mg/kg, avec la même courbe en U inversé pour le comportement anxiolytique. Une micro-injection dans la substance grise périaqueducale dorsale a fonctionné à 30 nanomoles et pas en dehors de cette plage. Il s’agit d’hormèse, et une courbe de cette forme ne peut pas être extrapolée vers des doses plus élevées.

Les essais des années 1980 et la dose placebo qui n’en était peut-être pas une

Naylor et ses collègues ont mené un essai croisé en double aveugle sur deux ans chez 31 patients atteints de trouble bipolaire, comparant 300 mg par jour à 15 mg par jour tandis que le lithium était maintenu. Dix-sept ont terminé l’étude, et la dépression était significativement moins sévère avec la dose la plus élevée.

Le protocole comporte un problème qu’il est utile de comprendre, car il réapparaît par la suite. Quinze milligrammes par jour avaient été choisis comme bras « placebo », en supposant que cette dose était inactive. Les auteurs ont ensuite consigné leurs « doutes concernant l’aveugle et l’incertitude quant à la possibilité de considérer ou non 15 mg de bleu de méthylène par jour comme un placebo ». Le bleu de méthylène colore les urines en bleu-vert, de sorte que chaque patient de l’essai croisé prenait un colorant visiblement actif pendant les deux périodes. Si la faible dose n’était pas inerte, l’essai comparait deux doses actives.

Un essai plus court a comparé 15 mg par jour à un véritable placebo dans la dépression sévère pendant trois semaines, chez 35 patients, et a constaté une amélioration significativement plus importante avec le bleu de méthylène. Trois semaines et trente-cinq patients constituent un signal réel, mais limité.

L’essai croisé dans le trouble bipolaire : les données humaines les plus solides

L’essai le plus informatif est l’étude de 2017 menée par Alda et ses collègues, enregistrée sous NCT00214877. Trente-sept participants atteints de trouble bipolaire de type I ou II, tous prenant de la lamotrigine comme principal stabilisateur de l’humeur, présentaient pour la plupart des symptômes résiduels légers ou modérés. Le protocole était un essai croisé en double aveugle : 15 mg par jour pendant trois mois contre 195 mg par jour pendant trois mois, dans un ordre aléatoire. Les auteurs expliquent clairement la raison du comparateur à faible dose : « Nous avons choisi ce protocole parce que le bleu de méthylène colore les urines et que nous ne pouvions donc pas utiliser un placebo traditionnel. »

Dans l’analyse des 27 patients ayant terminé l’étude :

• La dépression s’est davantage améliorée avec la dose la plus élevée, avec une taille d’effet de 0.71 sur la Hamilton Depression Rating Scale (95% CI 0.15 to 1.25, P = 0.034) et de 0.80 sur la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (95% CI 0.27 to 1.30, P = 0.020).
• L’anxiété s’est davantage améliorée avec la dose la plus élevée, avec une taille d’effet de 0.79 sur la Hamilton Anxiety Rating Scale (95% CI 0.22 to 1.33, P = 0.028). Les items d’anxiété psychique expliquaient l’effet ; l’anxiété somatique n’atteignait le seuil de signification que dans l’analyse en intention de traiter.
• Les symptômes maniaques sont restés faibles et stables, sans basculement vers l’hypomanie ou la manie.
• Les performances cognitives n’ont changé dans aucune des six tâches, notamment l’apprentissage verbal, les fonctions exécutives et la mémoire de recollection.

Dix des 37 participants ont abandonné, dont un en raison d’urines bleues, un en raison d’une augmentation de l’anxiété et un après une aggravation clinique. Les effets indésirables étaient transitoires et légers, principalement des brûlures des voies urinaires, de la diarrhée, des nausées et des maux de tête. Entre 20 et 27 participants prenaient un antidépresseur ou un antipsychotique pendant toute la durée de l’étude, et aucune toxicité sérotoninergique n’a été rapportée.

La population étudiée n’était pas composée de patients souffrant de dépression sévère. Les scores initiaux étaient de 12.7 sur l’échelle Montgomery-Asberg, dont le maximum est 60, et de 7.6 sur l’échelle Hamilton à 17 items : il s’agissait de symptômes résiduels chez des patients stabilisés, et non d’un trouble dépressif majeur. Une revue systématique indépendante de 2021 sur le traitement de l’anxiété dans le trouble bipolaire en rémission compte cet essai parmi seulement deux études pharmacologiques ayant obtenu un résultat positif sur l’anxiété parmi dix essais randomisés examinés, et note que le taux élevé d’abandon et les effets indésirables perceptibles ont pu compromettre l’aveugle.

La seule expérience humaine contrôlée sur l’anxiété

La première expérience humaine contrôlée sur le bleu de méthylène et l’anxiété n’était pas un essai thérapeutique, mais une expérience sur la consolidation de la mémoire. Telch et ses collègues ont recruté des adultes présentant une peur claustrophobique marquée, chacun ayant réalisé six séances d’exposition de cinq minutes dans une chambre fermée. Immédiatement après, et uniquement après, ils ont reçu 260 mg de bleu de méthylène ou un placebo, en double aveugle. Un nouveau test un mois plus tard, dans une autre chambre, a évalué le retour éventuel de la peur.

Le résultat a divisé le groupe. Les participants qui avaient terminé leur séance d’exposition avec peu de peur ont conservé ce bénéfice nettement mieux sous bleu de méthylène, tandis que ceux qui étaient encore effrayés à la fin ont obtenu de moins bons résultats qu’avec le placebo. Le médicament semble amplifier l’apprentissage qui vient d’avoir lieu ; une séance ayant consolidé la peur a donc produit davantage de peur. La mémoire contextuelle s’est améliorée indépendamment du résultat, ce qui confirme que le médicament a atteint le cerveau. La même dose, dans le même protocole, a produit des résultats opposés selon une seule variable, ce qui fait l’objet de pourquoi la qualité d’une séance d’exposition détermine ce résultat.

L’essai sur le PTSD et une conclusion indépendante

L’étude de suivi plus importante était l’essai randomisé de Zoellner et ses collègues dans le PTSD chronique, enregistré sous NCT01188694. Quarante-deux patients ont reçu cinq séances quotidiennes d’exposition en imagination suivies de 260 mg de bleu de méthylène, le même programme suivi d’un placebo, ou ont été placés sur une liste d’attente avant de recevoir ultérieurement une exposition prolongée standard.

Sur le critère principal, la PTSD Symptom Scale évaluée par un examinateur indépendant, le bleu de méthylène ne s’est pas distingué du placebo. Les résultats publiés dans le registre indiquent des scores post-traitement de 17.10 sous bleu de méthylène contre 14.67 sous placebo, les deux groupes s’étant améliorés depuis environ 32 au départ. La différence favorisait le placebo.

Deux résultats secondaires allaient dans l’autre sens. Davantage de patients sous bleu de méthylène ont été classés comme répondant au traitement, avec un nombre de sujets à traiter de 7.5, et la qualité de vie s’est améliorée avec une taille d’effet de 0.58. Le bénéfice dépendait de la capacité de mémoire de travail plutôt que de changements dans les croyances liées au traumatisme.

Une revue systématique de 2023 sur la modulation pharmacologique de la mémoire dans les psychothérapies centrées sur le traumatisme a ensuite classé le bleu de méthylène parmi les agents n’ayant montré aucun effet significatif sur la réduction des symptômes du PTSD. C’est l’interprétation indépendante actuelle : ni réfuté, ni établi, et insuffisamment étayé pour une utilisation en dehors d’un protocole de recherche.

Ce qui distingue les populations étudiées

Lisez la dernière colonne par rapport à la deuxième, et non par rapport au résumé.

Aucun de ces essais n’a testé le bleu de méthylène comme traitement autonome du trouble dépressif majeur, et ClinicalTrials.gov ne répertorie aucune étude interventionnelle plus récente dans un trouble dépressif ou anxieux que les deux mentionnées ci-dessus, enregistrées en 2003 et 2009. Toute personne décrivant le bleu de méthylène comme un antidépresseur démontré décrit en réalité une hypothèse reposant sur un mécanisme plausible et un petit essai positif. Aucun essai n’a rapporté de basculement maniaque.

Le risque d’interaction est la principale raison d’être prudent

Le bleu de méthylène inhibe la MAO-A. C’est ce qui le rend intéressant pour les troubles de l’humeur, mais aussi ce qui le rend dangereux en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques, notamment la plupart des antidépresseurs. L’ajout d’un inhibiteur de la MAO à un inhibiteur de la recapture augmente l’activité sérotoninergique par deux mécanismes distincts, et cette association peut provoquer une toxicité sérotoninergique, parfois fatale.

Le produit intraveineux comporte un avertissement encadré à ce sujet. La FDA a mis en garde contre cette interaction en 2011, puis a ensuite recentré son avertissement sur l’administration intraveineuse et certains antidépresseurs. Le bleu de méthylène entre également dans la composition de certains produits analgésiques urinaires, ce qui explique au moins un cas après administration orale chez un patient prenant plusieurs médicaments sérotoninergiques. Le guide des interactions médicamenteuses détaille le risque selon la classe de médicament et la voie d’administration.

Aucun des deux essais sur l’humeur ne contredit cette préoccupation, mais aucun ne la résout non plus. Tous deux ont été menés chez des patients prenant pour la plupart d’autres traitements psychiatriques et aucun n’a rapporté de toxicité sérotoninergique. Cela est rassurant dans le cadre de petits essais surveillés comportant des critères d’exclusion, mais ne constitue pas une marge de sécurité pour une association décidée sans supervision. La toxicité sérotoninergique peut se manifester par une agitation ou une confusion, de la fièvre ou une transpiration abondante, une accélération du rythme cardiaque, des tremblements, une raideur musculaire et des secousses involontaires, et ce n’est pas une affection à évaluer à domicile.

Quel rapport avec la qualité du produit

Deux flacons portant la même étiquette peuvent différer par les autres substances qu’ils contiennent. La conformité à la monographie USP est ce qu’un acheteur peut vérifier, et un produit non conforme est probablement un matériau de qualité textile pouvant contenir des impuretés organiques telles que Azure B et Azure C, des solvants résiduels et des métaux lourds à des niveaux qu’une spécification pharmaceutique limite.

La plupart des vendeurs utilisant l’expression « testé par un laboratoire tiers » ne testent que les métaux lourds, puis présentent ce seul panel comme s’il satisfaisait l’ensemble de la spécification. Blupreme teste l’intégralité de la spécification USP : identité, pureté, impuretés organiques, solvants résiduels, impuretés élémentaires, résidu après calcination, limites microbiennes et endotoxines bactériennes, et publie le certificat d’analyse pour chaque lot. Le lire correctement signifie vérifier le numéro de lot, le laboratoire, les méthodes et les limites plutôt que de se contenter de rechercher une mention de conformité.

Conclusion

L’essai sur le trouble bipolaire constitue les données humaines les plus solides et montre un effet d’appoint modéré sur les symptômes résiduels dans une population stabilisée présentant des symptômes légers. L’essai sur la dépression sévère dure trois semaines et porte sur trente-cinq patients. L’expérience sur la claustrophobie montre un effet réel sur la consolidation de la mémoire pouvant agir dans les deux sens. L’essai sur le PTSD n’a pas reproduit cet effet sur son critère principal. Rien n’a été testé depuis.

Voilà à quoi ressemble un mécanisme prometteur avant qu’il ne devienne un traitement, et également ce que l’on observe lorsqu’un composé est vendu sur la base de son mécanisme plutôt que de ses résultats. Si vous prenez un antidépresseur prescrit, un inhibiteur de la MAO, un opioïde ou tout autre médicament sérotoninergique, cette liste doit être abordée dès le début de la discussion, avant toute question concernant la dose. La bibliothèque complète des recherches indexe les essais et études expérimentales à l’origine de ces affirmations. Commencez par la présentation des effets indésirables et contre-indications et la revue de ce que les recherches chez l’humain permettent d’étayer, puis consultez les données spécifiques au trouble bipolaire si c’est votre diagnostic. N’arrêtez pas un médicament prescrit pour faire place à un traitement expérimental.