Metüleensinine ja uni: mida uuringutes registreeriti ja mida keegi ei mõõtnud

Üksainus rida kõrvalnähtude tabelis on suurim une kohta olemasolev tõend selle ravimirühma puhul. 52-nädalases randomiseeritud uuringus frontotemporaalse dementsuse käitumusliku variandiga patsientidel teatas unetusest 3 patsienti 110-st, kes võtsid 8 mg päevas, ja 7 patsienti 108-st, kes võtsid 200 mg päevas. Autorid loetlevad unetuse nende kõrvalnähtude seas, mis sagenesid annuse suurenedes, kõrvuti aneemia, kõhulahtisuse, iivelduse, düsuuria, pollakisuuria ja oksendamisega.

Kakskümmend viis korda suurema annusega kaasnes umbes kaks ja pool korda rohkem unetust. See on väike signaal väikeses tabelis ning osutab vastupidisesse suunda võrreldes põhjusega, miks enamik inimesi seda teemat otsib.

Ükski metüleensinise ega selle redutseeritud vormi, hüdrometüültioniinmesülaadi randomiseeritud uuring pole mõõtnud und tulemusnäitajana. Selle artikli jaoks tehtud otsingutega ei leitud ühtegi uuringut, kus oleks kasutatud uneküsimustikku, aktigraafiat või ööbimist unelaboris. Olemas on see, millest patsient juhtus rääkima ja mida arst juhtus kodeerima — mõõtevahendina on see nõrgem, kui esmapilgul tundub.

Mida randomiseeritud uuringuprogrammides registreeriti

Kolm andmestikku sisaldavad kõiki leitud unega seotud kirjeid. Kaks neist on hüdrometüültioniini randomiseeritud uuringud: tegu on sama fenotiasiinse põhistruktuuri redutseeritud vormiga, mis on stabiliseeritud soolana. Kolmas on intravenoosse preparaadi USA ravimiteave.

Teise rea kaks üksikasja on arvudest olulisemad. Esiteks sai kontrollrühm metüültioniiniumkloriidi — sama ühendit, mida müüakse metüleensinisena — annuses 4 mg kaks korda nädalas. Seda anti inaktiivse uriinivärvina, et osalejad ei saaks WC-potti vaadates aru, kumba uuringurühma nad kuuluvad. Teiseks ei hinnanud uuringuarst ühtegi kaheksast toimeainet saanud rühmade unetusjuhtumist ravimiga seotuks. Unisuse puhul hinnati 332 patsiendi seas kolm juhtumit ravimiga seotuks.

Kõrvalnäht ei ole mõõtmine. See on miski, mida keegi mainis ja mis registreeriti lugeja omast erinevas sõnavaras, neurodegeneratiivse haigusega inimeste seas, kellest paljud võtsid ka rahusteid ja antidepressante. Kolmanda rea märget „ei loetleta” oleks viga tõlgendada kui „ei esine” vastupidisel põhjusel: 31 patsiendist koosnev valim on piisavalt väike, et peaaegu kõik võib märkamata jääda, ning ravimiteabes öeldakse selgelt, et ravimi ekspositsiooni seos ravivastuse ja ohutusega on teadmata.

Kust pärinevad unega seotud väited

Peaaegu iga artikkel, video ja tooteleht, mis seostab seda ühendit unega, jõuab lõpuks ühe tulemuseni. 2007. aastal mõõtsid Oxenkrug ja kolleegid monoamiini oksüdaasi aktiivsust ning rottide käbikeha indoole pärast üht nahaalust annust.

Metüleensinine oli monoamiini oksüdaasi A-tüübi pöörduv konkureeriv inhibiitor Ki väärtusega umbes 180 nanomooli ning B-tüübi inhibiitor väärtusega umbes 1,400 nanomooli — ligikaudu kaheksakordse eelistusega A-vormi suhtes. Igas rühmas oli viis rotti, naha alla manustati 10 mg/kg ja käbikehad eemaldati 90 minutit hiljem. Melatoniini sisaldus tõusis 0.17-lt 0.71 nanogrammini näärme kohta. Melatoniini vahetu eelühendi N-atsetüülserotoniini sisaldus tõusis allpool määramispiiri olnud tasemelt 0.86-ni. Käbikeha serotoniinisisaldus tõusis 79-lt 118-ni ja laguprodukti 5-HIAA sisaldus langes 10.9-lt 4.1-ni.

Sellele järgnev arutluskäik on keemiliselt põhjendatud. Serotoniin on melatoniini lähteaine ning noradrenaliin käivitab atsetüülimise etapi, mis muudab serotoniini N-atsetüülserotoniiniks. Kui blokeerida ensüüm, mis mõlemat lagundab, on käbikehal valgusfaasis rohkem lähteainet ja pimedusfaasi saabudes rohkem eelühendit.

Sellest on aga pikk maa selleni, et inimene magaks paremini. Mõõdetakse narkoosis looma näärme sisaldust ühel kindlal hetkel ning selline katsekorraldus ei registreeri, kui kaua rott magas, kui kiiresti ta uinus või kuidas ta end järgmisel hommikul tundis. Artikkel käsitles antidepressiivseid mehhanisme ning selle aruteluosas pakutakse välja, et päevase melatoniinitaseme tõstmine võiks korrigeerida depressiooniga patsientide nihkunud ööpäevarütmi. See on aruteluosas esitatud hüpotees ja just sealt pärineb unega seotud väide.

Elavate unenägude väitel puudub avaldatud allikas

Selle artikli jaoks tehtud otsingutega ei leitud ühtegi haigusjuhu kirjeldust, haigusjuhtude seeriat, uuringukirjet ega uuringut, milles metüleensinist oleks seostatud elavate unenägude, õudusunenägude või unenägude meenutamise muutusega. Väide esineb arutelulõimedes, mitte teaduskirjanduses.

Ravimirühma kohta käivad tõendid osutavad ravi ajal vastupidisele. Kui selektiivseid monoamiini oksüdaasi A- ja B-tüübi inhibiitoreid klorgüliini ja pargüliini manustati nelja nädala jooksul meeleoluhäiretega patsientidele, suruti REM-uni peaaegu täielikult maha ja kogu uneaeg vähenes. Antidepressante ja unenägusid käsitlev süstemaatiline ülevaade, mis hõlmas 21 kliinilist uuringut ja 25 haigusjuhu kirjeldust, leidis, et klassikalise monoamiini oksüdaasi inhibiitori fenelsiini kasutamisel väheneb unenägude meenutamise sagedus. Õudusunenäod ilmnevad selles kirjanduses ravi lõpetamisel, kui REM-uni taastub tagasilöögina, mitte ravimi võtmise ajal.

Seega ennustab mehhanism, mida tavaliselt nimetatakse elavate unenägude põhjuseks, tavapärasel juhul vähem REM-und ja vähem unenägude meenutamist, koos ebameeldiva tagasilöögiga ravi lõppedes. Kas metüleensinine põhjustab inimesel kumbagi, pole uuritud. Selle pärssiv toime on pöörduv, see on fenelsiinist palju nõrgem inhibiitor ning sellele küsimusele vastamiseks vajalikke inimuuringuid pole kunagi tehtud.

Ajavahest tingitud vaevuste väitel on tegelik lähtekoht

Selle taga on üks artikkel. Oxenkrug ja Requintina lõid rottidel ajavahest tingitud vaevuste mudeli, nihutades valguse-pimeduse tsüklit, ning mõõtsid seejärel käbikeha serotoniini, N-atsetüülserotoniini ja melatoniini sisaldust kõrgefektiivse vedelikkromatograafiaga, kasutades fluorestsentsdetekteerimist.

Kirjeldati kaht tulemust. Melatoniinisüstid uue pimedusperioodi alguses kiirendasid N-atsetüülserotoniini ja melatoniini rütmide taastumist. N-atsetüülserotoniin ja metüleensinine, mida artiklis kirjeldati monoamiini oksüdaasi A inhibiitorina, vähendasid valgusest tingitud N-atsetüülserotoniini rütmi häirumist, kuid mitte melatoniini rütmi häirumist.

Lugege seda tähelepanelikult. Just selle olukorra loommudelis, mida väide puudutab, muutis metüleensinine ühe eelühendi näitajat, kuid ei muutnud melatoniini rütmi. Artikli enda järeldused käsitlevad seda, milline saabumisaeg on ida suunas lennates eelistatav ja millal tuleks melatoniini manustada. Selles ei pakuta metüleensinist ajavahest tingitud vaevuste raviks ning ükski inimuuring pole seda sel eesmärgil katsetanud.

Hiirte unepuudus ei ole une mõõtmine

Katse, mida kõige sagedamini tsiteeritakse tõendina selle kohta, et metüleensinine aitab unepuuduse korral, ei mõõtnud und. Marzabadi ja kolleegid paigutasid 60 isast BALB/c hiirt modifitseeritud mitme platvormiga katseseadmesse, kus kitsale platvormile asetatud loom on sunnitud ärkvel püsima, ning võrdlesid laia platvormiga kontrollrühma unepuudusega loomade, ainult metüleensinist saanud loomade, ainult 810-nanomeetrise impulsslaseriga töödeldud loomade ja mõlemat sekkumist saanud loomadega.

Metüleensinist süstiti annuses 0.5 mg/kg kümnel järjestikusel päeval enne unepuuduse tekitamist ning laserit kasutati üle päeva. Õppimist ja mälu hinnati T-labürindi, sotsiaalse suhtluse testi ja süstikkambri abil ning seejärel mõõdeti hipokampuses PSD-95, GAP-43 ja sünaptofüsiini taset.

Unepuudus vähendas valikute vaheldumise määra, seltsivust, huvi sotsiaalse uudsuse vastu ja mäluindeksit. Kumbki sekkumine eraldi ei pööranud enamikku neist muutustest tagasi. Nende kombinatsioon tegi seda ja tõstis kõigi kolme sünaptilise markeri taset. Tulemus näitab, et kahe sekkumise kombinatsioon enne unepuuduse tekitamist kaitses mälu loomadel, kelle und oli häiritud. Unepuudus on katse ülesehituses kahjustus, mitte tulemusnäitaja. Uinumislatentsust, une kestust ega une arhitektuuri ei registreeritud ning artikli tõlgendamine tõendina selle kohta, kui hästi keegi magab, pöörab mõõdetu tähenduse pea peale.

Hommikul või õhtul: arvud ei lahenda küsimust

Soovitusi manustamisaja kohta korratakse kindlalt, kuid neid pole kunagi katsetatud. Ükski uuring pole võrrelnud hommikust ja õhtust manustamist üheski populatsioonis ühegi unega seotud tulemusnäitaja puhul.

Mõõdetud on seda, kui aeglaselt ühend organismis liigub. Tervete vabatahtlike ühekordse annuse uuringus tõusis pärast soole ettevalmistamist suukaudselt võetud 200 mg annuse korral kontsentratsioon veres kaheteistkümne tunni jooksul ning saavutas maksimumi mediaanina 16 tunni möödudes. Selle annuse korral oli poolväärtusaeg 14 kuni 27 tundi ning 400 mg korral 6 kuni 26 tundi. Ravimiteabes kirjeldatud intravenoosse preparaadi poolväärtusaeg on umbes 24 tundi ja ligikaudu 40% eritub muutumatul kujul uriiniga; neerutalitluse häire korral suureneb ekspositsioon märkimisväärselt.

Hommikusöögi ajal võetud suukaudne annus saavutab seega mõõdetud maksimumi umbes keskööl. Selle üle tasub mõelda, sest kaks levinud soovitust eeldavad, et see pole tõsi. „Võta hommikul, et see und ei häiriks” eeldab toimet, mis on magamaminekuks möödunud. „Võta õhtul, sest toime kaob kiiresti” eeldab vastupidist. Üks olemasolev inimese farmakokineetika uuring ei toeta lühiajalist õhtust toimet ning melatoniiniloo taga olev rotikatse põhjendab manustamist valgusperioodi alguses hoopis teisel põhjusel: päevase melatoniini eelühendi taseme tõstmiseks. Kui otsisite organismist eritumise arve, on olemas eraldi ülevaade sellest, kui kaua ühend organismis püsib.

Aus vastus manustamisaja küsimusele on, et keegi ei tea, ning mõõdetud kontsentratsioonid ei toeta teesklemist, nagu oleks teisiti.

Ainus inimesel kirjeldatud unehäire muutus

Leiti täpselt üks inimesi käsitlev publikatsioon, milles metüleensinist anti unehäirega inimesele, ja see kirjeldab üksikjuhtumit.

Ajakirjas Cureus 2021. aastal avaldatud haigusjuhu kirjeldus käsitleb 15-aastast meessoost patsienti Kleine-Levini sündroomiga. See on haruldane seisund, mille puhul korduvad päevadest nädalateni kestvad liigunisuse episoodid koos segasuse, derealisatsiooni ja käitumise muutustega. Teda oli kolm aastat ravitud liitiumiga ning modafiniil, metüülprednisoloon, atüüpilised antipsühhootikumid ja amantadiin polnud toonud paranemist. 18-aastaselt algas tal peaaegu kuus kuud kestnud episood. Vanemate nõusolekul anti talle suukaudselt 10 mg metüleensinist üks tund enne igal õhtul tehtavat 25-minutilist ninakaudset punase valguse protseduuri lainepikkusel 633 nanomeetrit, energiatihedusega 11.4 džauli ruutsentimeetri kohta. Nädala jooksul taandusid liigunisus ja käitumissümptomid. Kaks aastat hiljem polnud tal uut episoodi tekkinud ja ta ei võtnud muid ravimeid.

Autorid nimetavad piirangud ise: üks uuritav, mitte pikiuuring, ning Kleine-Levini episoodid muutuvad teadaolevalt aastate jooksul harvemaks, mistõttu pole võimalik omistada remissiooni ravile. On ka teine piirang, mida nad ei rõhuta. Korraga kasutati kaht sekkumist ning üks neist oli ninaõõnde suunatud punane valgus koos ühendiga, mille kogu fotodünaamiline kasutus põhineb selle aktiveerimisel valgusega. Lugeja ei saa eristada värvaine mõju valguse ega aja möödumise mõjust ning see haigusjuhu kirjeldus ei ole põhjus proovida metüleensinist uneprobleemi korral.

Inimandmetega toetatud suund on sedatsioon

Seal, kus inimestel on mõõdetud kesknärvisüsteemi toimet, osutavad tulemused enamasti pigem sedatsioonile kui erksusele.

Ajakirjas Anaesthesia 2008. aastal avaldatud uuringus võrreldi 11 patsienti, kes olid enne saanud metüleensinist, 11 sobitatud kontrollpatsiendiga anesteesia sissejuhatuse ja operatsiooni ajal, kasutades bispektraalset indeksit ja sihtkontsentratsiooniga juhitud propofooli infusiooni. Propofooli prognoositud kontsentratsioonil toimekohas 2 mikrogrammi milliliitri kohta olid sedatsiooniskoorid ja indeksi väärtused metüleensinist saanud rühmas märkimisväärselt madalamad. Operatsiooni jooksul vajasid eelnevalt metüleensinist saanud patsiendid sama anesteesiasügavuse saavutamiseks keskmiselt 50% vähem propofooli. Artikli alguses märgitakse, et hilinenud ärkamist anesteesiast ja neuroloogilisi häireid oli juba kirjeldatud kõrvalkilpnäärme operatsioonile läinud patsientidel, kes said eelnevalt metüleensinist, ning lõpus soovitatakse hoolikat tiitrimist alati, kui ravimit infundeeritakse perioperatiivselt.

Ravimiteave ütleb sama teiste sõnadega. Ravi võib põhjustada segasust, pearinglust ja nägemishäireid ning patsientidel soovitatakse vältida autojuhtimist ja ohtlike masinate kasutamist, kuni need on taandunud — juhis, millel pole ilmset seost uneabivahendina müüdava ühendiga.

On ka kasutusviis, mille puhul ravitakse tõepoolest unelaadset seisundit. Keemiaravim ifosfamiid võib põhjustada entsefalopaatiat, mille iseloomulikud tunnused on tugev unisus, agiteeritus ja segasus ning mis võib süveneda koomaks. Metüleensinine on üks selle raviks kasutatavaid vahendeid. MD Anderson Cancer Centeri 24 haigusjuhu ülevaates sai metüleensinist 20 patsienti ja sümptomid taandusid 19-l; viiest patsiendist, kellele hiljem ifosfamiidi uuesti manustati ja kes said samal ajal ennetavalt metüleensinist, tekkis kolmel seisund uuesti.

Ravim, mis süvendab anesteesiat, põhjustab pearinglust ja segasust ning mida kasutatakse keemiaravist tingitud liigse unisuse seisundi kõrvaldamiseks, ei ole ilmselgelt uneabivahend. See on ravim, millel on tegelik toime kesknärvisüsteemile ja mille toime suund sõltub sellest, mida muud organismis leidub.

Õhtused ravimid ja öine hingamine

Kaks ravimiteabe kirjet väärivad kõigi tähelepanu, kes võtavad metüleensinist õhtul koos millegi muuga.

Esimene on koostoimete loend. Ravimiteabes nimetatakse SSRI-sid, SNRI-sid, MAOI-sid, bupropiooni, buspirooni, klomipramiini, mirtasapiini, linesoliidi, opioide ja dekstrometorfaani ning soovitatakse mitte võtta ühtegi serotonergilist ravimit 72 tunni jooksul pärast viimast annust. Kaks neist seisavad sageli öökapil. Mirtasapiin on sedatiivne antidepressant, mida võetakse tavaliselt õhtul. Dekstrometorfaan on öiste külmetusravimite köhapärssija ja seda müüakse käsimüügis. Kumbki kombinatsioon pole teoreetiline: ravimiteabes on registreeritud metüleensinise ravimirühma preparaatidega seotud serotoniinisündroomi juhtumeid ning osa neist lõppes surmaga. Avaldatud perioperatiivne haigusjuhu kirjeldus käsitleb 67-aastast meest, kelle agiteeritus, kloonus ja hüpertermia ilmnesid alles üldanesteesiast ärkamisel, pärast seda, kui operatsiooni ajal oli antud metüleensinist.

Melatoniin, bensodiasepiinid, Z-ravimid nagu zopikloon ja difenhüdramiin ei ole serotonergilised, seega pole nende puhul mureks serotoniinisündroom. Mure on selles, mida mõõdeti anesteesiauuringus: liituv sedatsioon annuse juures, mida keegi pole iseloomustanud.

Teine kirje puudutab hingamist. Metüleensinise ravimirühma preparaatide puhul teatatud kõrvaltoimete seas loetleb ravimiteave ninakinnisust, suu-neeluvalu, vesist nohu ja aevastamist. Need on spontaansed teated, mille juures ei esitata esinemissagedust ega manustamisviisi, ning sellised muutused võiksid avalduda kuiva suuga ärkamise ja tundena, et öösel hingati nina kaudu teisiti. Ühe lugeja kirjeldus äkilisest üleminekust suuhingamisele une ajal on olemas foorumilõimes ilma läbivaatuse, ravimiajaloo või ühegi mõõtmiseta. See kinnitab vaid, et selline teade tehti, mitte midagi enamat.

Igaüks, kelle uneprobleem on norskamine, teiste märgatud hingamispausid või nii tugev päevane unisus, et ta jääb roolis magama, peaks toidulisandi asemel uurima uneapnoe küsimust. Apnoed saab diagnoosida ja ravida ning ükski eespool toodud tõend seda ei käsitle.

Ka aine kvaliteet on siin üks muutuja

Kõigis eespool kirjeldatud uuringutes kasutati kindlaksmääratud ühendi mõõdetud koguseid ravimitootjalt, mille kohta oli olemas analüüsisertifikaat. Kontrollimata müüjalt pärit pudel ei ole sama asi ning erinevus pole pelgalt väline. USP tähistus viitab standardile, mida ostja saab kontrollida, ning sellele mittevastav aine on tõenäoliselt tekstiilitööstuse kvaliteediklassist. See võib sisaldada orgaanilisi lisandeid, näiteks Azure B-d, lahustijääke ja raskmetalle tasemel, mida farmatseutiline spetsifikatsioon piirab.

Enamik müüjaid, kes kirjeldavad toodet sõltumatu osapoole kontrollituna, uurivad ainult raskmetalle ja esitavad selle ühe analüüsipaneeli täieliku vastavusena. Blupreme kontrollib kogu USP spetsifikatsiooni: identiteeti, puhtust, orgaanilisi lisandeid, lahustijääke, elementaarseid lisandeid, kuumutusjääki, mikrobioloogilisi piirmäärasid ja bakteriaalseid endotoksiine. Iga partiiga on kaasas analüüsisertifikaat ning selle õigesti lugemine tähendab partiinumbri ja labori seostamist teie käes oleva pudeliga.

Miski sellest ei loo kasu unele ega ole põhjus seda ühendit võtta. Kui te seda siiski võtate, on kapsli sisu teadmine miinimum ning ohutusülevaade ja koostoimete juhend käsitlevad küsimusi, mis tuleb läbi mõelda enne mis tahes arutelu manustamisaja üle.

Kokkuvõte

Ükski randomiseeritud uuring pole mõõtnud und metüleensinise kasutamise ajal. Ainsad unega seotud kirjed randomiseeritud uuringute andmetes on kõrvalnähtude read ning suurimas olemasolevas annuste võrdluses oli unetuse esinemissagedus 8 mg päevase annuse korral 2.7% ja 200 mg päevase annuse korral 6.5%.

Elavate unenägude väitel puudub avaldatud allikas ning monoamiini oksüdaasi käsitlev kirjandus ennustab ravi ajal vastupidist. Hommikuse ja õhtuse manustamise küsimust pole kunagi uuritud ning suukaudse annuse kontsentratsioon veres saavutab maksimumi mediaanina 16 tunni pärast — hommikusöögi ajal annuse võtnud inimese jaoks on see lähemal keskööle kui lõunale. Tõendina leviv unepuuduse katse on mälu-uuring, milles und üldse ei registreeritud, ning ainus inimesel kirjeldatud unehäire paranemise juhtum puudutab üht patsienti, kes sai korraga kaht ravi ilma pimendamiseta.

Inimuuringute tõendite ülevaade koondab seda, mida need uuringud tegelikult kinnitavad, mälu ja keskendumise ülevaade käsitleb samade uuringute kognitiivseid tulemusnäitajaid, mis on unega kõige tihedamalt seotud, ning teadusuuringute kogu koondab selle lehe iga väite aluseks olevad artiklid.