Blau de metilè amb oxigen hiperbàric: avaluació de les afirmacions sobre el tractament combinat

La pàgina d’una clínica ofereix blau de metilè amb HBOT per a l’energia, la cognició o la recuperació. De vegades s’hi afegeix un panell de llum vermella i el paquet s’anomena blau de metilè amb llum vermella i oxigen hiperbàric. La pàgina cita els mitocondris, l’aportació d’oxigen i uns quants articles. El preu és per sessió. La pregunta que el lector necessita fer-se és més concreta que si cada component sembla plausible. És si algú ha provat aquesta combinació exacta i ha mesurat un benefici addicional respecte de cada component per separat.

Aquesta pregunta és l’objecte d’aquesta revisió. El paquet inclou fins a quatre intervencions que poden variar de manera independent: la pressió de la cambra, la dosi d’oxigen, la formulació i el moment d’administració del fàrmac, i l’exposició a la llum. L’evidència d’un component no és evidència del conjunt, i el millor resultat directe sobre la combinació apunta a una intensificació de la destrucció fotodinàmica, no pas a una estimulació mitocondrial general.

Quatre intervencions sota un sol nom

La pressió és el primer concepte. L’oxigenoteràpia hiperbàrica clínica, habitualment anomenada HBOT, consisteix a respirar oxigen a alta concentració per sobre de la pressió ambiental, normalment al voltant d’1.9 a 3.0 atmosferes absolutes, amb períodes de respiració d’oxigen d’aproximadament 90 a 120 minuts, incloses les pauses amb aire. En una cambra monoplaça, el recinte es pressuritza amb oxigen; en una cambra multiplaça, es pressuritza amb aire mentre el pacient respira oxigen a través d’una caputxa o una màscara. La pressió i la fracció d’oxigen varien per separat, de manera que parlar d’hiperbàrica lleu sense totes dues xifres no concreta cap de les dues.

L’aportació d’oxigen és el segon concepte. A 2 atmosferes amb oxigen pur, l’oxigen dissolt al plasma augmenta molt per sobre del nivell normal, a més de l’oxigen unit a l’hemoglobina. Aquesta fracció dissolta és la base d’usos acceptats com l’embòlia gasosa i els empelts compromesos que figuren a la llista d’indicacions de la Undersea and Hyperbaric Medical Society. També és la causa dels efectes tòxics: barotrauma de l’oïda i dels sins paranasals, toxicitat pulmonar per oxigen, miopia transitòria i convulsions a pressions d’oxigen més altes.

La formulació del fàrmac és el tercer concepte. A les fosques, el colorant participa en cicles redox i actua com a transportador alternatiu d’electrons: accepta electrons per formar leucoblau de metilè i els transfereix mentre es regenera, tal com s’explica a com funciona el blau de metilè com a relé d’electrons. Aquí cal especificar el producte, la via, la dosi en mg per kg i el moment d’administració respecte de la sessió a la cambra. La fitxa tècnica de la formulació injectable als EUA preveu la metahemoglobinèmia adquirida amb una dosi d’1 mg per kg, segons la informació de prescripció de ProvayBlue, que no és una dosi validada per a sessions combinades electives.

L’exposició a la llum és el quart concepte, present només en algunes ofertes. La llum vermella de 630 a 680 nm se superposa amb la banda d’absorció del colorant, prop dels 664 nm, i pot activar la química fotosensibilitzadora; l’infraroig proper de 810 nm és un activador directe poc eficaç del colorant, tal com es revisa a blau de metilè i teràpia amb llum vermella. La longitud d’ona, la irradiància, la fluència i l’interval entre l’administració del fàrmac i l’exposició a la llum determinen el règim, segons la guia sobre longitud d’ona, irradiància i geometria. La llum vermella sense aquestes xifres és l’equivalent òptic de la hiperbàrica sense indicar-ne la pressió.

Què ha provat realment la literatura sobre la combinació

Cap assaig controlat en humans localitzat per a aquesta revisió demostra un benefici sistèmic addicional del blau de metilè amb HBOT real respecte de tots dos components per separat. El que hi ha es divideix en tres grups, i cadascun respon a una pregunta diferent.

L’experiment més directe sobre la combinació és in vitro. Bisland i els seus col·laboradors van exposar S. aureus i P. aeruginosa, en forma planctònica i en biopel·lícula, al colorant amb llum vermella filtrada de 600 a 800 nm, amb i sense 2 atmosferes d’oxigen pur, tal com es descriu en aquest estudi sobre oxigen i fotodinàmica. L’addició d’oxigen a pressió va augmentar la destrucció en més d’un ordre de magnitud a 5 J per cm quadrat i en més de dos ordres de magnitud a 10 J per cm quadrat. Això és un benefici addicional real de l’oxigen en la teràpia fotodinàmica en una placa de cultiu, no pas evidència que l’oxigen pressuritzat amb el colorant millori la cognició o l’energia en persones.

L’experiment factorial en animals més proper va utilitzar hiperòxia normobàrica, no HBOT. Rodriguez i els seus col·laboradors van assignar rates amb una oclusió arterial de 60 minuts a aire o oxigen, combinats amb vehicle o amb 1 mg per kg de colorant, en aquest estudi sobre recuperació després d’un ictus. La combinació va millorar la recuperació funcional respecte de qualsevol dels components per separat, tot i que els volums d’infart eren semblants als observats amb el colorant sol. Com que no es va pressuritzar res, això dona suport a una interacció entre l’oxigen i el colorant, sense indicar si 2 a 3 atmosferes aporten res més que l’oxigen.

Els informes en humans són casos individuals. Una persona de 52 anys amb metahemoglobinèmia adquirida greu va rebre oxigen i 1 mg per kg de colorant per via intravenosa, seguit d’HBOT a unes 2.2 atmosferes durant 90 minuts, tal com es descriu en aquest informe de cas d’urgència. Un tractament de rescat seqüencial no permet separar l’evolució natural dels efectes del colorant, l’oxigen i la pressió. Com a contrapunt, en un cas relacionat amb dapsona, 2.5 atmosferes durant 2 hores van tenir poc efecte abans que 1.5 mg per kg de colorant actuessin ràpidament, segons aquest cas de tractament seqüencial. Això va en contra de substituir el colorant per HBOT, però no posa a prova la teràpia simultània. Els articles amb ratolins i llum de 810 nm que se citen sovint proven el colorant amb llum sense cap cambra, i estan indexats com a PMID 35059872 i PMID 31372913; per tant, no poden validar un protocol amb cambra.

Per què més oxigen amb un colorant redox no implica automàticament sinergia

Els mateixos cicles redox del colorant consumeixen oxigen: el colorant intravenós a concentracions micromolars va augmentar el consum d’oxigen de tot l’organisme aproximadament en la meitat en rates, amb el colorant reduït transferint electrons directament a l’oxigen, en aquest estudi metabòlic. El seu efecte sobre les espècies reactives d’oxigen depèn del substrat: augmenta amb substrats del complex I i disminueix amb succinat en mitocondris cardíacs aïllats (estudi sobre substrats). Sense llum, hi ha dues hipòtesis obertes: l’oxigen addicional afavoreix la reoxidació del colorant allà on el transport està alterat, o bé augmenta el flux oxidatiu dels cicles del colorant. Cap regla estableix que el colorant es torni més antioxidant a mesura que augmenta la pressió.

Afegir llum vermella canvia el mecanisme. El colorant fotoactivat transfereix energia o electrons a l’oxigen i genera espècies oxidants, inclòs l’oxigen singlet, fet que explica per què l’oxigen addicional va intensificar la destrucció bacteriana en el resultat obtingut a la placa de cultiu. La mateixa química lesiona la diana equivocada: el colorant il·luminat en mitocondris aïllats de fetge de rata va provocar formació d’oxidants, esgotament del glutatió, desacoblament i reducció de la producció d’ATP, en aquest estudi sobre fototoxicitat mitocondrial. La sinergia demostrada és la citotoxicitat fotodinàmica, adequada per destruir microbis més que no pas per donar energia al teixit sa.

La seguretat és específica del servei, no del colorant en general

Cada concepte comporta el seu propi cribratge, i la combinació afegeix punts d’interacció que una pàgina genèrica sobre la seguretat del colorant no pot cobrir.

El cribratge per a la cambra comença amb els riscos de la pressió i de l’oxigen: pneumotòrax no tractat, malaltia pulmonar obstructiva o ampul·lar, incapacitat per compensar la pressió a les orelles, antecedents de convulsions, cirurgia toràcica o ocular recent i dispositius implantats. La prevenció d’incendis és estructural. La carta de l’FDA sobre l’ús segur dels dispositius hiperbàrics exigeix seguir les instruccions del fabricant, la connexió a terra, la formació del personal, la supervisió contínua, el manteniment del dispositiu, l’exclusió d’objectes elèctrics prohibits i peces de roba compatibles segons NFPA 99 i ASME PVHO-1. No s’ha d’introduir mai un panell de llum en una cambra rica en oxigen sense més; la compatibilitat ha d’estar documentada a les instruccions de la cambra i al programa de seguretat contra incendis.

El cribratge del fàrmac segueix la fitxa tècnica del colorant. El dèficit de G6PD hi consta com a contraindicació; el colorant és un inhibidor de la monoaminooxidasa amb un advertiment destacat sobre la síndrome serotoninèrgica amb fàrmacs serotoninèrgics i alguns opioides. El professional clínic prescriptor ha de dirigir qualsevol canvi de medicació, i cal revisar l’embaràs i la funció renal i hepàtica. El colorant també interfereix amb la pulsioximetria, de manera que cal un mètode alternatiu per mesurar la saturació quan la precisió és important. Aquestes distincions són importants per als lectors que hi arriben amb lectures baixes d’oxigen en malalties pulmonars o amb estats de fatiga com l’ME/CFS.

Una cambra autoritzada per l’FDA no significa que l’agència hagi avaluat el blau de metilè amb HBOT ni cap protocol mitocondrial, cognitiu o de longevitat. Les cambres són generalment dispositius de classe II autoritzats per la via 510(k) per a les indicacions que figuren en el seu propi etiquetatge. La carta de l’FDA esmentada més amunt és una comunicació de seguretat, no un aval d’eficàcia.

Llista de comprovació de l’evidència sobre la combinació: el recurs original d’aquest article

Utilitzeu aquesta llista per contrastar un article científic o la pàgina d’una clínica. Un protocol creïble especifica per escrit tots els punts. Si en falta algun, l’afirmació és insuficientment definida, no pas prometedora.

Components: model de cambra i estat d’autorització; monoplaça o multiplaça; atmosferes absolutes exactes; fracció d’oxigen que respira el pacient; temps amb oxigen i pauses amb aire; temps total a la cambra; nombre i freqüència de les sessions. Producte farmacèutic i formulació; via; dosi en mg per kg; dosi acumulada màxima; interval entre l’administració i l’entrada a la cambra. Si s’hi inclou llum: longitud d’ona; irradiància; fluència; durada; moment d’exposició respecte de l’administració del colorant; i si la font és dins o fora de la cambra, amb compatibilitat hiperbàrica documentada.

Comparadors: en un estudi, els braços han d’incloure la combinació, cada component per separat i, idealment, un braç amb intervenció simulada o atenció estàndard, amb aleatorització i una variable principal de resultat preespecificada. Una sèrie amb mesures abans i després de tot el paquet no pot atribuir el benefici a la combinació. En el cas de la pàgina d’una clínica, pregunteu quins d’aquests braços van incloure realment els articles citats. Citar assaigs amb el colorant sol i assaigs amb HBOT sola és compondre un tractament a partir de bibliografia, no aportar evidència de sinergia.

Resultats: especifiqueu la variable de resultat, el mètode de mesura i el moment de mesura. Les escales funcionals, els volums de lesió, els recomptes microbians i les puntuacions de símptomes són afirmacions diferents amb instruments diferents. Els canvis en indicadors substitutius durant la sessió, com ara una lectura més alta al monitor mentre es respira oxigen, no estableixen un benefici durador.

Controls de seguretat: cribratge escrit de malaltia pulmonar, compensació de la pressió a les orelles, antecedents de convulsions, estat de G6PD, medicaments serotoninèrgics i opioides, embaràs i funció renal i hepàtica; supervisió contínua per personal format en medicina hiperbàrica; procediments per al barotrauma i la toxicitat per oxigen; pla de descompressió d’emergència; controls contra incendis i llista d’objectes prohibits; registre d’esdeveniments adversos; i un pla explícit de monitoratge de l’oxigen tenint en compte la interferència del colorant amb la pulsioximetria.

Quan una pàgina no pot proporcionar aquests punts, apliqueu la mateixa rutina de verificació que faríeu servir per comprovar un protocol trobat a internet. Demaneu la publicació que va provar el paquet exacte, llegiu quins braços va incloure i no tracteu un mecanisme plausible com si fos un resultat mesurat. Una combinació que sembla coherent pot continuar sense haver-se provat i, en aquest cas, l’única interacció provada intensifica precisament la química que menys voldríeu dirigir contra teixit sa.