El blau de metilè en l'endoscòpia gastrointestinal i la cromoendoscòpia

Dos líquids blaus comparteixen una molècula i gairebé res més. En una sala d'endoscòpia, un metge polvoritza blau de metilè diluït sobre la mucosa del còlon per facilitar la visualització de lesions planes. A casa, algú aboca gotes blaves d'un flascó de venda al detall en aigua com a rutina de benestar. Confondre les dues coses és un error conceptual, no només un error de dosificació: l'una és un procediment de visualització diagnòstica realitzat amb preparats clínics; l'altra, un producte de consum. Aquest article explica el vessant endoscòpic, en què el colorant és una eina per veure, no un tractament del que es veu. Per obtenir una visió més àmplia de les aplicacions mèdiques establertes i experimentals, consulteu la visió general del blau de metilè en medicina.

Tinció superficial: un colorant vital, no un retolador fluorescent

La visualització assistida amb colorants durant l'endoscòpia s'anomena cromoendoscòpia. El blau de metilè produeix el que els patòlegs anomenen tinció vital o per absorció: les cèl·lules epitelials absorbents vives incorporen el colorant al citoplasma, de manera que la mucosa sana es tenyeix de manera relativament uniforme, mentre que les zones displàstiques, inflamades o malignes absorbeixen menys colorant o es tenyeixen de manera irregular. El contrast revela l'arquitectura de la mucosa que pot passar desapercebuda amb llum blanca sola, especialment en les lesions planes.

Aquest mecanisme és diferent del del carmí d'indi, l'altre colorant clàssic de la cromoendoscòpia. El carmí d'indi gairebé no s'absorbeix; s'acumula en depressions i solcs i accentua la topografia superficial, cosa que constitueix una tinció de contrast i no una tinció vital. Les revisions sovint agrupen tots dos colorants sota el terme cromoendoscòpia amb colorants, de manera que un benefici atribuït a la cromoendoscòpia en general no és automàticament un benefici del blau de metilè en particular.

El protocol pràctic és laboriós. En la cromoendoscòpia pancolònica amb blau de metilè, l'endoscopista polvoritza colorant aproximadament al 0.1%, segment per segment, a través d'un catèter, espera aproximadament un minut perquè s'absorbeixi i aspira l'excés abans d'inspeccionar la mucosa. En els protocols dirigits o amb magnificació apareixen concentracions de fins a aproximadament el 0.5%, però el 0.1% és la pauta convencional per a tot el còlon, i el procediment requereix una neteja intestinal excel·lent i més temps de manipulació. Aquests inconvenients van motivar el desenvolupament d'una formulació que tenyeix el còlon abans de començar el procediment.

El comprimit que tenyeix des de dins

Lumeblue, també anomenat blau de metilè MMX, és una formulació en comprimits orals d'alliberament prolongat autoritzada a la UE com a agent diagnòstic per millorar la visualització de lesions colorectals durant la colonoscòpia de cribratge o de vigilància, amb una autorització de comercialització de l'agost de 2020 descrita en el resum del medicament de l'EMA. La dosi és de vuit comprimits de 25 mg, 200 mg en total, que s'empassen sencers durant o després de la preparació intestinal amb PEG la tarda o el vespre abans de la colonoscòpia, en una seqüència esglaonada de 3-3-2.

La matriu MMX és la clau del disseny. El seu recobriment resisteix l'àcid de l'estómac i es descompon al voltant de pH 7, prop de l'ili terminal; després allibera el colorant lentament, de manera que la mucosa colònica rep una exposició prolongada i força uniforme. Quan comença la colonoscòpia, el còlon ja està tenyit. Això fa de Lumeblue un medicament diagnòstic regulat amb una dosi fixa i una indicació definida, un concepte diferent tant de la solució polvoritzada per l'endoscopista com de qualsevol producte de benestar de venda al detall. Els tres preparats responen a qüestions diferents i no són intercanviables; les solucions de venda al detall es tracten per separat a la guia de suplements i etiquetatge.

Què van trobar els estudis de detecció al còlon

L'evidència colorectal més sòlida específica del blau de metilè prové de l'assaig de fase III de MB-MMX publicat per Repici i col·laboradors (PubMed 30742834): 1,205 pacients de cribratge i vigilància assignats aleatòriament a 200 mg de MB-MMX o a placebo. La detecció d'adenomes o carcinomes confirmats histològicament va ser del 56.29% enfront del 47.81%, una diferència absoluta d'aproximadament 8.5 punts percentuals, amb les millores més clares en les lesions no polipoides i diminutes i sense cap avantatge significatiu en les lesions més grans o polipoides.

L'evidència anterior sobre la polvorització de colorants prové sobretot de la vigilància de la malaltia inflamatòria intestinal, més que del cribratge de persones amb risc mitjà. Kiesslich i col·laboradors van assignar aleatòriament 165 pacients amb colitis ulcerosa de llarga evolució a una colonoscòpia convencional o a una cromoendoscòpia amb blau de metilè al 0.1%, i van trobar 32 neoplàsies intraepitelials enfront de 10 (PubMed 12671882). En la colitis associada a la malaltia inflamatòria intestinal, les biòpsies dirigides amb polvorització de colorant també van superar el mostreig aleatori en l'assaig de Marion i col·laboradors (PubMed 18844620). Aquests són resultats de vigilància de la colitis i s'han d'interpretar en aquest context, juntament amb l'anàlisi específica del blau de metilè i la malaltia inflamatòria intestinal.

Les metaanàlisis més àmplies afavoreixen la cromoendoscòpia amb colorants per a la detecció, tot i que estudien principalment el carmí d'indi: la revisió Cochrane de 2016 va trobar unes probabilitats més altes de detectar almenys una lesió neoplàstica (PubMed 27056645), i la metaanàlisi d'Antonelli de 2022, que incloïa deu assaigs aleatoritzats, va informar d'un augment relatiu de la detecció d'adenomes d'aproximadament el 20% (PubMed 35588768). Són dades útils per al concepte, però no constitueixen una prova específica del blau de metilè.

Detectar no és tractar

Tots els resultats anteriors es refereixen a trobar lesions, no a tractar el càncer. Lumeblue està autoritzat com a agent diagnòstic, i el seu assaig de registre va mesurar taxes de detecció, no la resposta tumoral, la recurrència o la supervivència. La formulació de la mateixa EMA és condicional: una millor detecció pot conduir a un risc més baix de càncer si s'extirpen les lesions detectades. Una diferència de 8.5 punts en la detecció no es pot reformular com una reducció del 8.5% del càncer o de la mortalitat. Els lectors que avaluïn afirmacions sobre tractaments han de mantenir ben clara aquesta distinció, tal com explica la guia sobre l'evidència de laboratori i en pacients relativa al blau de metilè i el càncer.

L'evidència en el tracte gastrointestinal superior és més feble

En l'esòfag de Barrett, el blau de metilè tenyeix de blau la metaplàsia intestinal, fet que va suggerir dirigir les biòpsies a les zones tenyides en lloc de prendre mostres a cegues dels quatre quadrants. Els primers resultats d'un sol centre semblaven prometedors, però estudis més grans i més ben controlats no van confirmar cap avantatge en la detecció de displàsia, i una metaanàlisi de 2009 de nou estudis no va trobar cap guany diagnòstic addicional estadísticament significatiu en la detecció de metaplàsia intestinal, displàsia, o displàsia d'alt grau i càncer precoç respecte de la biòpsia sistemàtica (PubMed 19215918).

Les guies van evolucionar. Les guies actuals de l'ACG, l'ESGE i l'ASGE per a la vigilància de l'esòfag de Barrett recomanen la cromoendoscòpia amb àcid acètic o la cromoendoscòpia virtual electrònica, sempre juntament amb el protocol estructurat de biòpsies de Seattle, no la polvorització de blau de metilè com a substitut de les biòpsies aleatòries. Per tant, dir que les guies recomanen la cromoendoscòpia no vol dir que recomanin la cromoendoscòpia amb blau de metilè.

El coixí blau sota la lesió

Una capa blava observada durant una resecció endoscòpica de la mucosa o una dissecció submucosa correspon a un tercer concepte. En aquest cas, l'elevació s'aconsegueix amb sèrum fisiològic o un altre líquid injectat sota la lesió per separar-la de la paret muscular; s'hi afegeixen unes gotes de colorant blau perquè l'operador pugui veure el coixí, el pla de dissecció i el marge profund. El color indica on ha anat el líquid injectat. No diu res sobre la metaplàsia o la displàsia, i la seva finalitat és la seguretat mecànica durant la resecció, un tema tractat juntament amb altres usos quirúrgics a la guia de cirurgia i procediments diagnòstics.

Una observació important de seguretat: llum més colorant

El blau de metilè és un fotosensibilitzador, i dos estudis van fer reflexionar els endoscopistes. Olliver i col·laboradors van mostrar que el blau de metilè al 0.5% amb endoscòpia de llum blanca augmentava el dany a l'ADN de la mucosa de Barrett en assaigs del cometa, mentre que el colorant sense llum no ho feia (PubMed 12907012). Davies i col·laboradors van reproduir aquest patró al còlon: el blau de metilè al 0.1% amb llum blanca danyava l'ADN dels colonòcits in vitro i in vivo, mentre que el carmí d'indi no ho feia (PubMed 17172595).

La interpretació rigorosa és limitada: s'ha demostrat dany agut a l'ADN, no càncer. Cap estudi no va demostrar que la cromoendoscòpia amb blau de metilè causés càncer en pacients. Però, combinat amb el benefici escàs en l'esòfag de Barrett, un senyal genotòxic evitable va fer que el colorant resultés poc atractiu en aquest context, cosa que explica en part per què les guies afavoreixen altres tècniques. El context general sobre la manipulació i els efectes adversos es recull a la referència sobre seguretat i efectes secundaris.

Després del procediment: el color blau és esperable

El blau de metilè és un colorant potent, i la coloració blava o verda transitòria de l'orina i les femtes després del procediment és un efecte esperable del colorant, no una complicació; l'orina pot semblar verda perquè el colorant blau es barreja amb els pigments grocs de l'orina. El colorant sobre la pell hi deixa una tinció blava temporal. Tot i aquesta tranquil·litat, cal mantenir una precaució: l'aparició d'una coloració blava generalitzada de la pell acompanyada de dificultat respiratòria o alteració de la consciència és una situació diferent de la tinció superficial visible i requereix una valoració urgent, no esperar que desaparegui el color. I una última precaució conceptual: no deduïu mai quin colorant s'ha utilitzat només pel color. L'aspecte blau no identifica el blau de metilè, ja que altres agents també tenyeixen els teixits de blau.

Idees clau

Penseu en tres categories separades: la tinció superficial que aprofita l'absorció epitelial, les formulacions diagnòstiques orals que tenyeixen prèviament el còlon sota una autorització de comercialització, i el líquid submucós tenyit que marca un pla de resecció. Pregunteu-vos a quina categoria pertany una afirmació, si l'evidència que la sustenta va mesurar detecció o tractament, i quin preparat i quina concentració es van estudiar realment. Els estudis que fonamenten aquestes distincions estan catalogats a la biblioteca de recerca sobre el blau de metilè.