Blau de metilè per a la depressió i l’ansietat: assaigs, limitacions i risc d’interacció

El blau de metilè s’administra a pacients psiquiàtrics des de la dècada de 1890, s’avalua en assaigs controlats des de la dècada de 1980 i s’estudia en models animals que produeixen corbes de dosi-resposta inusualment nítides. Qui cerca «blau de metilè depressió» troba aquests tres tipus d’evidència barrejats, sense les etiquetes que permeten distingir-los.

Aquesta distinció importa. Tota l’evidència controlada en humans sobre l’estat d’ànim es limita a dos assaigs i un experiment d’exposició al laboratori, i tots dos assaigs registrats van acabar fa més d’una dècada. Aquest article explica què va trobar cadascun. No recomana el blau de metilè com a tractament d’un trastorn de l’estat d’ànim.

Per què un colorant va acabar a la literatura sobre l’estat d’ànim

El blau de metilè va ser el primer compost completament sintètic utilitzat com a medicament. La monoaminooxidasa A, abreujada MAO-A, degrada la serotonina, i els medicaments que la bloquegen són antidepressius consolidats. Ramsay, Dunford i Gillman van mesurar l’efecte sobre la MAO-A humana purificada i van descriure una constant d’inhibició propera a 27 nanomolars, amb inhibició reversible. La MAO-B requeria una concentració més de cinquanta vegades superior. La mateixa molècula també inhibeix la sintasa de l’òxid nítric i la guanilat-ciclasa, motiu pel qual la revisió de 2017 de Delport i col·laboradors considera que l’acció antidepressiva actua sobre múltiples dianes, en lloc de ser el resultat d’un únic receptor.

Això explica per què la literatura en animals és alhora prometedora i peculiar. En rates, el blau de metilè produeix una conducta semblant a la induïda pels antidepressius en la prova de natació forçada només dins d’un interval de dosis: Eroglu i Caglayan van trobar efectes entre 15 i 30 mg/kg i cap a 60 mg/kg, amb la mateixa U invertida per a la conducta ansiolítica. La microinjecció a la substància grisa periaqüeductal dorsal va funcionar a 30 nanomols, però no fora d’aquest interval. Això és hormesi, i una corba amb aquesta forma no es pot extrapolar cap a dosis més altes.

Els assaigs dels anys 1980 i la dosi placebo que potser no ho era

Naylor i col·laboradors van dur a terme un assaig creuat de dos anys amb doble emmascarament en 31 pacients amb trastorn bipolar, comparant 300 mg al dia amb 15 mg al dia mentre es mantenia el liti. Disset el van completar, i la depressió era significativament menys greu amb la dosi més alta.

El disseny conté un problema que val la pena entendre, perquè es repeteix. Es van triar quinze mil·ligrams al dia per al grup «placebo» assumint que aquesta dosi era inactiva. Els autors van deixar constància posteriorment dels seus «dubtes sobre l’emmascarament i de la incertesa sobre si 15 mg de blau de metilè al dia es podien considerar o no un placebo». El blau de metilè tenyeix l’orina de blau verdós, de manera que tots els pacients de l’assaig creuat prenien un colorant amb un efecte visible durant tots dos períodes. Si la dosi baixa no era inert, l’assaig comparava dues dosis actives.

Un assaig més curt va comparar 15 mg al dia amb un placebo real en depressió greu durant tres setmanes, en 35 pacients, i va trobar una millora significativament més gran amb el blau de metilè. Tres setmanes i trenta-cinc pacients aporten un senyal real, però petit.

L’assaig creuat en trastorn bipolar: l’evidència més sòlida en humans

L’assaig més informatiu és l’estudi de 2017 d’Alda i col·laboradors, registrat com a NCT00214877. Hi van participar trenta-set persones amb trastorn bipolar I o II, totes amb lamotrigina com a principal estabilitzador de l’estat d’ànim, la majoria amb símptomes residuals lleus o moderats. El disseny era creuat i amb doble emmascarament: 15 mg al dia durant tres mesos en comparació amb 195 mg al dia durant tres mesos, en ordre aleatori. Els autors expliquen clarament per què van triar un comparador de dosi baixa: «Vam triar aquest disseny perquè el blau de metilè altera el color de l’orina i, per tant, no podíem utilitzar un placebo tradicional».

En l’anàlisi dels 27 pacients que van completar l’assaig:

• La depressió va millorar més amb la dosi més alta, amb una magnitud de l’efecte de 0.71 a l’escala de valoració de la depressió de Hamilton (IC del 95% de 0.15 a 1.25, P = 0.034) i de 0.80 a l’escala de valoració de la depressió de Montgomery-Asberg (IC del 95% de 0.27 a 1.30, P = 0.020).
• L’ansietat va millorar més amb la dosi més alta, amb una magnitud de l’efecte de 0.79 a l’escala de valoració de l’ansietat de Hamilton (IC del 95% de 0.22 a 1.33, P = 0.028). L’efecte es concentrava en els ítems d’ansietat psíquica; l’ansietat somàtica només va assolir significació en l’anàlisi per intenció de tractar.
• Els símptomes maníacs es van mantenir baixos i estables, sense viratge cap a la hipomania o la mania.
• La cognició no va canviar en cap de les sis tasques, incloses les d’aprenentatge verbal, funció executiva i memòria de rememoració.

De les 37 persones, deu van abandonar l’assaig: una per l’orina blava, una perquè l’ansietat va augmentar i una després d’un empitjorament clínic. Els efectes secundaris van ser transitoris i lleus, principalment coïssor a les vies urinàries, diarrea, nàusees i mal de cap. Entre 20 i 27 participants prenien un antidepressiu o un antipsicòtic durant tot l’assaig, i no s’hi va notificar toxicitat serotoninèrgica.

La població no presentava depressió greu. Les puntuacions basals eren de 12.7 a l’escala de Montgomery-Asberg, que arriba a 60, i de 7.6 a l’escala de Hamilton de 17 ítems: símptomes residuals en pacients estabilitzats, no un trastorn depressiu major. Una revisió sistemàtica independent de 2021 sobre el tractament de l’ansietat en el trastorn bipolar en remissió considera aquest assaig un dels únics dos estudis farmacològics amb un resultat positiu sobre l’ansietat entre els deu assaigs aleatoritzats examinats, i assenyala que l’elevada taxa d’abandonament i els efectes secundaris perceptibles poden haver compromès l’emmascarament.

L’únic experiment controlat sobre l’ansietat en humans

El primer experiment controlat en humans sobre el blau de metilè i l’ansietat no va ser un assaig de tractament, sinó un experiment de consolidació de la memòria. Telch i col·laboradors van reclutar adults amb una por claustrofòbica marcada, cadascun dels quals va completar sis proves d’exposició de cinc minuts en una cambra tancada. Immediatament després, i només després, van rebre 260 mg de blau de metilè o un placebo, amb doble emmascarament. Una nova avaluació un mes més tard en una cambra diferent va mesurar si la por reapareixia.

El resultat va dividir el grup. Els participants que van acabar la sessió d’exposició amb poca por van conservar aquesta millora substancialment millor amb el blau de metilè, mentre que els qui van acabar encara espantats van obtenir pitjors resultats que amb el placebo. El fàrmac sembla amplificar l’aprenentatge que s’hagi produït, de manera que una sessió que consolidava la por generava més por. La memòria contextual va millorar en tots dos casos, fet que confirma que el fàrmac va arribar al cervell. La mateixa dosi amb el mateix protocol va produir resultats oposats en funció d’una sola variable, que és el tema de l’article sobre per què la qualitat d’una sessió d’exposició determina aquest resultat.

L’assaig en TEPT i un veredicte independent

L’estudi posterior més ampli va ser l’assaig aleatoritzat de Zoellner i col·laboradors en TEPT crònic, registrat com a NCT01188694. Quaranta-dos pacients van rebre cinc sessions diàries d’exposició imaginària seguides de 260 mg de blau de metilè, el mateix programa seguit de placebo, o van quedar en una llista d’espera i més endavant van rebre exposició prolongada estàndard.

En la variable principal, l’escala de símptomes del TEPT puntuada per un avaluador independent, el blau de metilè no es va diferenciar del placebo. Els resultats publicats al registre mostren puntuacions posttractament de 17.10 amb el blau de metilè i de 14.67 amb el placebo, totes dues millors que les aproximadament 32 basals. La diferència afavoria el placebo.

Dos resultats secundaris van apuntar en la direcció contrària. Es va considerar que més pacients amb blau de metilè havien respost al tractament, amb un nombre necessari a tractar de 7.5, i la qualitat de vida va millorar amb una magnitud de l’efecte de 0.58. El benefici depenia de la capacitat de memòria de treball, més que dels canvis en les creences relacionades amb el trauma.

Una revisió sistemàtica de 2023 sobre la modulació farmacològica de la memòria en la psicoteràpia centrada en el trauma va incloure després el blau de metilè entre els agents que no havien mostrat cap efecte significatiu sobre la reducció dels símptomes del TEPT. Aquesta és la interpretació independent actual: no se n’ha refutat l’efecte, però tampoc s’ha establert, i l’evidència no és prou sòlida per utilitzar-lo fora d’un protocol de recerca.

Què diferencia les poblacions

Llegiu l’última columna tenint en compte la segona, no el resum.

Cap d’aquests assaigs va avaluar el blau de metilè com a tractament únic del trastorn depressiu major, i ClinicalTrials.gov no recull cap estudi d’intervenció en un trastorn depressiu o d’ansietat més recent que els dos anteriors, registrats el 2003 i el 2009. Qui descriu el blau de metilè com un antidepressiu demostrat està descrivint una hipòtesi amb un mecanisme plausible i un petit assaig positiu al darrere. Cap assaig ha notificat un viratge maníac.

El risc d’interacció és el motiu per ser prudents

El blau de metilè inhibeix la MAO-A. Això és el que el fa interessant per a l’estat d’ànim, i també el que el fa perillós quan es combina amb altres medicaments serotoninèrgics, inclosa la majoria d’antidepressius. Afegir un inhibidor de la MAO a un inhibidor de la recaptació augmenta l’activitat serotoninèrgica per dues vies diferents, i la combinació pot causar toxicitat serotoninèrgica, que de vegades és mortal.

El producte intravenós inclou una advertència destacada en un requadre sobre aquest risc. La FDA va advertir de la interacció el 2011 i, posteriorment, va centrar l’advertiment en l’administració intravenosa i en determinats antidepressius. El blau de metilè també és un ingredient d’alguns productes analgèsics urinaris; així es va produir almenys un cas per via oral en un pacient que prenia diversos medicaments serotoninèrgics. La guia d’interaccions farmacològiques desglossa el risc segons la classe de fàrmac i la via d’administració.

Cap dels dos assaigs sobre l’estat d’ànim contradiu aquesta preocupació, però tampoc la resol. Tots dos es van dur a terme en pacients que majoritàriament prenien altres medicaments psiquiàtrics i cap no va notificar toxicitat serotoninèrgica. Això és tranquil·litzador en el context d’assaigs petits, supervisats i amb criteris d’exclusió, però no estableix un marge de seguretat per combinar medicaments per compte propi. La toxicitat serotoninèrgica es manifesta amb agitació o confusió, febre o sudoració intensa, freqüència cardíaca elevada, tremolor, rigidesa muscular i sacsejades involuntàries, i no és una afecció que s’hagi de valorar a casa.

Què hi té a veure el grau de qualitat del producte

Dos flascons amb la mateixa etiqueta poden diferir en la resta de substàncies que contenen. El comprador pot comprovar la conformitat amb la monografia USP, i un producte que no la compleix probablement és material de grau tèxtil, que pot contenir impureses orgàniques com Azure B i Azure C, dissolvents residuals i metalls pesants en concentracions que una especificació farmacèutica limita.

La majoria de venedors que utilitzen l’expressió «analitzat per tercers» només analitzen els metalls pesants i presenten aquest únic conjunt de proves com si satisfés tota l’especificació. Blupreme comprova l’especificació USP completa: identitat, puresa, impureses orgàniques, dissolvents residuals, impureses elementals, residu de calcinació, límits microbians i endotoxines bacterianes, i publica el certificat d’anàlisi de cada lot. Llegir-ne un correctament implica comprovar el número de lot, el laboratori, els mètodes i els límits, en lloc de buscar una marca de conformitat.

La conclusió honesta

L’assaig en trastorn bipolar és l’evidència més sòlida en humans i mostra un efecte complementari moderat sobre els símptomes residuals en una població estabilitzada amb símptomes lleus. L’assaig en depressió greu dura tres setmanes i inclou trenta-cinc pacients. L’experiment de claustrofòbia mostra un efecte real sobre la consolidació de la memòria que pot actuar en qualsevol de les dues direccions. L’assaig en TEPT no va reproduir l’efecte en la seva variable principal. No s’ha fet cap prova més des d’aleshores.

Així es presenta un mecanisme prometedor abans de convertir-se en un tractament, i també és el que passa quan un compost es ven basant-se en el seu mecanisme en lloc dels seus resultats. Si preneu un antidepressiu prescrit, un inhibidor de la MAO, un opioide o qualsevol altre medicament serotoninèrgic, aquesta llista ha d’encapçalar la conversa, abans de qualsevol pregunta sobre la dosi. La biblioteca completa de recerca recull els assaigs i estudis experimentals que sustenten aquestes afirmacions. Comenceu per la visió general dels efectes secundaris i les contraindicacions i la revisió del que avala la recerca en humans, i llegiu l’evidència específica en el trastorn bipolar si aquest és el vostre diagnòstic. No deixeu de prendre un medicament prescrit per fer lloc a un d’experimental.