Məşq və bərpa üçün metilen mavisi: əslində nə ölçülüb

2022-ci ilin martında elit bir marafon qaçışçısı metilen mavisi pastilini sponsorlu paylaşımda tövsiyə edərək onun «diqqəti, dözümlülüyü və yuxunu yaxşılaşdırmağa kömək edə biləcəyini» və onu ağır məşqlərdən əvvəl istifadə etdiyini bildirdi. Həmin həftə ölkə mətbuatında fikirlərinə yer verilən həkimlər daha geniş yayılmış bu tendensiyanı influenserlərin akvarium təmizləyicisi qəbul etməsi kimi təsvir etdilər. Bu mövqelərin heç biri qaçışçının əsl sualına cavab vermir.

Kimsə insanlara metilen mavisi verərək onların nə qədər uzağa, nə qədər sürətlə getdiyini və ya nə dərəcədə yaxşı bərpa olunduğunu ölçübmü? Bu məqalə üçün aparılan axtarışlarda məşq performansı və ya bərpa nəticəsini ölçən bircə nəzarətli insan tədqiqatı belə tapılmadı. İstinad zəncirində üç heyvan növü, bir neçə laboratoriya preparatı və ümumiyyətlə metilen mavisi olmayan bir birləşmə var.

Dözümlülük, bərpa və mexanizm ayrı-ayrı iddialardır

Bir göstərici performansın əks istiqamətində dəyişə və ya performans heç dəyişmədən dəyişə bilər. Bu, xırda texniki məqam deyil: metilen mavisi ilə bağlı ən çox istinad edilən məşq tədqiqatında müşahidə olunan mənzərə məhz budur.

İtlər üzərindəki tədqiqatda başqa boya istifadə olunub

Metilen mavisi və məşq barədə ən çox istinad edilən məqalə Imai və həmkarlarının 1986-cı ildə şüuru açıq itlərdə qaçış lentində apardığı tədqiqatdır. Tədqiqat məşq zamanı ürəyin dəqiqəlik həcminin artmasının toxumaların oksidləşmə-reduksiya vəziyyətindən asılı olub-olmadığını yoxlayıb. Bunun üçün metodlar bölməsində «4 mg/kg yeni metilen mavisi 3,7-bis(etilamino)-2,8-dimetilfenazotonium xlorid, Eastman Kodak Company» kimi təsvir olunan maddədən istifadə edilib. Yeni metilen mavisi ayrıca bir tiazin boyasıdır: metilen mavisindəki iki dimetilamino qrupunun yerində iki etilamino qrupu var və o, əsasən retikulosit boyası kimi tanınır. Onunla əldə edilən nəticə metilen mavisi ilə əldə edilmiş nəticə deyil.

Tədqiqat yenə də əhəmiyyətlidir, çünki bir göstəricinin və fiziologiyanın bir-birindən ayrı dəyişə biləcəyini ən aydın şəkildə nümayiş etdirir. İtlər 6 faiz maililikdə əvvəlcə 2.5, sonra isə 5.0 mph sürətlə iki 20 dəqiqəlik mərhələdə qaçıblar. Məşq hər iki qrupda ürəyin dəqiqəlik həcmini ikiqat, bütün bədənin oksigen sərfiyyatını isə üç-dörd dəfə artırıb. Fizioloji məhlul verilən qrupda arterial laktat-piruvat nisbəti 6.0-dan 9.97-yə yüksəlib. Maddə verilən qrupda isə yüksəlməyib.

Funksional ölçmələrin heç birində qruplar arasında fərq olmayıb. Ürək döyüntülərinin tezliyi, arterial təzyiq, sol mədəciyin yığılma qabiliyyəti və plazmadakı katexolaminlər hər iki qrupda eyni şəkildə artıb, ürəyin dəqiqəlik həcmi ilə bütün bədənin oksigen sərfiyyatı arasındakı əlaqə isə statistik baxımdan fərqlənməyib. Müəlliflər belə nəticəyə gəlirlər ki, nisbətdəki dəyişikliklər «yüngül və orta intensivlikli məşq zamanı baş verən qan dövranının stimullaşması ilə səbəb-nəticə əlaqəsində deyil».

Bu nisbət ilk baxışdan göründüyündən daha zəif göstəricidir. O, piruvatın hər litr üçün 0.14-dən 0.38 mmol-a yüksəlməsi səbəbindən azalıb, halbuki laktat da hər litr üçün 1.05-dən 2.85 mmol-a yüksəlib. İstirahət zamanı boya verilən itlərdə oksigen sərfiyyatı bir qədər artıb, arterial pH yüksəlib və karbon dioksid azalıb. Müəlliflər bu dəyişiklikləri mitoxondrial əlaqəni ayıran 2,4-dinitrofenolun yaratdığı dəyişikliklərə «oxşar» adlandırırlar. Sürət protokolla sabitləşdirildiyindən heç bir it tükənənədək qaçırılmayıb.

Siçovulların üzmə tədqiqatı və istifadə olunan doza

Heyvanlarda performansla bağlı ən güclü nəticə Frontiers in Behavioral Neuroscience jurnalında dərc olunmuş Peng və həmkarlarının 2025-ci il təcrübəsidir. Siçovullar quyruqlarına bədən çəkilərinin 3 faizinə bərabər ağırlıqlar bağlanaraq ardıcıl on gecə, hər gecə ən azı iki saat, qiymətləndirmə ilə müəyyən edilən tükənmə həddinə qədər üzüblər. Hər seansdan sonra bir qrupa burundaxili yolla metilen mavisi, digərinə isə eyni yolla fizioloji məhlul verilib. Metilen mavisi verilən siçovullar tükənmə meyarlarına çatmazdan əvvəl daha uzun müddət üzüb, ertəsi gün açıq sahə testində daha çox hərəkət edib, narahatlığa bənzər davranışları daha az göstərib və onların hipokampında və striatumunda neyron itkisi, mielin pozulması və mitoxondrial parçalanma daha az olub.

Bu tədqiqatdan bəhs edilərkən doza adətən qeyd olunmur. 1 faizli məhlul 10 mg/mL deməkdir; hər burun dəliyinə on mikrolitr yeridilib, buna görə ümumi miqdar təxminən 20 mikrolitr, yəni hər seansda hər siçovula 0.2 mg olub. Burundaxili yol maddənin qoxu və üçlü sinir yolları vasitəsilə beyinə çatması üçün seçilir. Müəlliflər tədqiqatlarında «beyində və plazmada oksidləşmə reaksiyalarının, iltihabın və ya hormon səviyyələrinin ölçülmədiyini» bildirirlər. Növbəti addım kimi onlar «məşqdən əvvəl MB əlavəsinin hərtərəfli təsirlərinin» öyrənilməsini tövsiyə edirlər.

Qaçışçının yoxlanılmasını istədiyi də elə budur. Bu protokolda birləşmə zədələnməni məhdudlaşdırmaq üçün fiziki işdən sonra verilib. Tükənmiş siçovul modelində ertəsi gün daha uzun üzmək bərpa ilə bağlı tapıntıdır; məşqdən əvvəl doza qəbul edən məşqli insan haqqında tapıntı deyil.

«Dözümlülük» sözü haradan gəlib

Adətən dözümlülüyün yaxşılaşmasını göstərən tədqiqat kimi təqdim olunan siçan təcrübəsi Neuroscience Research jurnalında dərc edilmiş Gureev və həmkarlarının 2016-cı il işidir. Siçanlar 60 gün ərzində gündə 15 mg/kg metilen mavisi olan su içiblər. «Fiziki dözümlülük» sap testi, yaxud üfüqi çubuqlar testi ilə ölçülüb; bu test tutma gücünü, hərəkət koordinasiyasını və tarazlığı birlikdə qiymətləndirir. Maddə verilməyən orta yaşlı siçanlar 1.17 bal, maddə verilənlər isə yetkin siçanların səviyyəsinə yaxın olan 2.23 bal toplayıblar. Yetkin siçanlarda heç bir göstərici yaxşılaşmayıb.

İstirahət zamanı oksigen sərfiyyatı təxminən 15 faiz artıb. Beyin mitoxondrilərində hidrogen peroksidin yaranması hər milliqram zülala dəqiqədə 94.9-dan 176.7 pmol-a yüksəlib. Mitoxondrial DNT 2.3 dəfə artıb. Bu, qocalan heyvanlarda onu hərəkətə gətirən oksidləşdirici siqnallaşma ilə birlikdə mitoxondrial yenilənmənin artmasıdır. Sağlam idmançının daha sürətli hərəkət edəcəyinin nümayişi deyil.

Hüceyrə təcrübələri və onların sərhədləri

Louters və həmkarları 2005-ci ildə bildiriblər ki, metilen mavisi L929 fibroblast hüceyrələrində GLUT1 vasitəsilə qlükoza daşınmasını aktivləşdirir; 50 mikromolyar konsentrasiyada artım 800 faizə qədər çatır. 2008-ci il davam tədqiqatı metil-beta-siklodekstrinin metilen mavisi ilə birbaşa birləşdiyini və bu təsiri blokladığını göstərib. Bu, bir hüceyrə xəttinə aid tapıntıdır və skelet əzələsində heç vaxt göstərilməyib.

Mexanizmin özü də mübahisəlidir

Tretter və həmkarlarının təcrid olunmuş dəniz donuzu beyin mitoxondrilərində apardığı 2014-cü il tədqiqatında 100 nanomolyardan 1 mikromolyara qədər konsentrasiyada metilen mavisi istirahət zamanı oksigen sərfiyyatını artırıb, Kompleks I və ya Kompleks III inhibə edildikdə membran potensialını və ATP istehsalını bərpa edib, hidrogen peroksid istehsalını da artırıb. Əsas məqam budur ki, yoxlanılan «substratların heç birində MB ADP ilə stimullaşdırılmış tənəffüsə təsir etməyib». Məşqlə bağlı iddianın əsaslandığı maksimal əlaqələndirilmiş tənəffüs artmayıb.

Gureev və həmkarlarının 2019-cu il davam tədqiqatında siçanlarla bağlı nəticəni əldə etmiş həmin laboratoriya metilen mavisinin siçan beyin mitoxondrilərində «antimisinlə inhibə edilmiş membran potensialını və tənəffüsü bərpa edə bilmədiyini» müəyyən edib. Onlar belə nəticəyə gəliblər ki, elektron qəbuledicisi zəncirin daha sonrakı hissəsindəki hər hansı məntəqə deyil, Kompleks III-ün Qo sahəsidir. Boyanın elektronları bloklanmış tənəffüs zəncirindən yan keçirərək daşıdığına dair sadə təsəvvür bütün preparatlarda keçərli deyil.

Bunların heç biri insanlarda təsiri istisna etmir. Amma bu o deməkdir ki, inandırıcı mitoxondrial kimyanın nəticə kimi qəbul edildiyi, yalnız mexanizmə əsaslanan arqumentin elə mexanizmin özündə problemləri var.

İnsan sınağının həll etməli olduğu iki tədqiqat dizaynı problemi

Metilen mavisi ilə korlaşdırma aparmaq çətindir. O, sidiyi göy-yaşıl rəngə boyayır və insanlar bunu görürlər. Bipolyar pozuntu ilə bağlı 2017-ci il çarpaz sınağında bu, açıq şəkildə deyilib: «Bu dizaynı ona görə seçdik ki, metilen mavisi sidiyin rəngini dəyişir və buna görə ənənəvi plasebodan istifadə edə bilməzdik». Həmin sınaqda aşağı doza təsirsiz həblə deyil, yüksək doza ilə müqayisə edilib.

Bu problem məşq tədqiqatlarında demək olar ki, bütün digər sahələrdən daha ciddidir, çünki subyektiv gərginlik və zamana qarşı sınaqdakı performans gözləntilərə güclü reaksiya verir. İştirakçılarını korlaşdıra bilməyən sınaq dərman qədər inancı da ölçmüş olur.

Sənədləşdirilmiş həll yolu var. 26 sağlam yetkin insanın iştirak etdiyi 2016-cı il randomizə olunmuş görüntüləmə sınağında eyni görünüşlü qeyri-şəffaf kapsullarda 280 mg, yəni təxminən 4 mg/kg USP keyfiyyətli metilen mavisi və ya FD&C blue no. 2 qida boyasından hazırlanmış plasebo verilib. İştirakçılardan doza qəbulundan əvvəl sidiyə getmələri, sonra isə getməmələri istənilib ki, «sidiyin hər hansı rənglənməsi nəticəsində korlaşdırmanın pozulmasının qarşısı alınsın».

İkinci problem doza və qəbul yoludur. Ağızdan qəbul edilən metilen mavisi qismən sidiklə xaric olunur və ağızdan qəbuldan sonra beynin maddəyə məruz qalması venadaxili qəbuldan sonrakının təxminən yarısı qədərdir. Peter və həmkarlarının farmakokinetik işinə istinad edərkən Gureev qrupu bunu qeyd edir. Siçovulda burundaxili tətbiq kapsul qəbuluna birbaşa uyğun gəlmir. Dərc olunmuş işlərdə insan dozası aralığı 0.5–4 mg/kg-dır; 2016-cı il görüntüləmə sınağında 10 mg/kg-dan yuxarı dozada əks təsir qeyd olunur.

İnsan tədqiqatları başqa şeyi ölçür

Bu mövzudan bəhs edilərkən insanlarda aparılmış iki nəzarətli təcrübə göstərilir və onların heç biri məşqi ölçməyib. 2016-cı il görüntüləmə sınağında ayıqlıq testində reaksiya müddəti üçün dərmanla zamanın statistik əhəmiyyətli qarşılıqlı təsiri müşahidə olunmayıb: plasebo qrupunda əvvəl 230, sonra 220 millisaniyə, metilen mavisi qrupunda isə əvvəl 230, sonra 230 millisaniyə, P = .43. 2023-cü ildə səkkiz sağlam qadında venadaxili tətbiqlə aparılan tədqiqatda həm beyində qan axını, həm də beynin oksigen metabolizmi sürəti artmaq əvəzinə azalıb. Enerji və yorğunluqla bağlı sübutlar bələdçisi hər ikisini əhatə edir.

Buna baxmayaraq sınamağa qərar versəniz

Öz üzərinizdə təcrübə aparmaq effektivliyi sübut etməyəcək, amma özünüzü aldatmamaq üçün nəticələri kifayət qədər yaxşı qeyd etmək mümkündür. Məhsulu və partiyanı, qəbul yolunu, məşqdən nə qədər əvvəl qəbul edildiyini, məsafə və ya yüklə birlikdə dəqiq məşq seansını, rəqəmli şkalada subyektiv gərginliyi, yuxunu, kofeini və qəbul edilən hər hansı dərmanı, eləcə də ertəsi gün əzələ ağrısını və 48 saat sonra eyni tipli məşqdə performansı qeyd edin. Sonra eyni məşqləri onsuz təkrarlayın.

Bir dəyişəni izləyən bir nəfər dərmanın təsirini fiziki hazırlıqdan, motivasiyadan, hava şəraitindən və məşqin adi dəyişkənliyindən ayıra bilməz. Subyektiv hissə yanıltma ehtimalı ən yüksək olan hissədir.

Metilen mavisinin performansla heç bir əlaqəsi olmayan riskləri də var. O, monoamin oksidaza A-nı inhibə edir; buna görə reseptlə verilən antidepressantlar və digər serotonergik dərmanlarla birlikdə nəzərə alınmalıdır. Hemolitik anemiya riski səbəbindən G6PD çatışmazlığında istifadəsi əks-göstərişdir. Təhlükəsizlik bələdçisi hər iki mövzunu əhatə edir, dərman qarşılıqlı təsirləri bələdçisi isə dərmanlarla bağlı sualları siniflər üzrə qruplaşdırır. Antidopinq qaydaları çərçivəsində yarışlarda iştirak edirsinizsə, satıcının iddiasına deyil, qaydalara baxın.

Yuxarıdakı hər tədqiqatda materialın özü bir dəyişəndir

Burada təsvir edilən hər doza konkret birləşmənin ölçülmüş miqdarı olub. Yoxlanılmamış satıcıdan alınan şüşədəki məhsul bununla eyni deyil. USP monoqrafiyasına uyğunluq alıcının yoxlaya biləcəyi standartdır. Buna uyğun olmayan material böyük ehtimalla tekstil keyfiyyətlidir və tərkibində Azure B kimi üzvi qarışıqlar, qalıq həlledicilər və ağır metallar farmasevtik spesifikasiyanın məhdudlaşdırdığı səviyyələrdə ola bilər. USP işarəsinin nəyi təsdiqlədiyi və nəyi təsdiqləmədiyi keyfiyyət dərəcəsini, qarışıqların sınaq üsulları isə laboratoriyanın nə axtardığını izah edir.

Məhsulu üçüncü tərəfin sınağından keçmiş kimi təsvir edən satıcıların əksəriyyəti yalnız ağır metalları yoxlayır, sonra həmin tək sınaq panelini sanki tam spesifikasiyaya cavab verirmiş kimi təqdim edir. Blupreme tam USP spesifikasiyasını yoxlayır: identiklik, saflıq, üzvi qarışıqlar, qalıq həlledicilər, element qarışıqları, yandırıldıqdan sonra qalıq, mikrobioloji hədlər və bakterial endotoksinlər. Hər partiya analiz sertifikatı ilə göndərilir və onu düzgün oxumaq partiya nömrəsi və laboratoriya məlumatlarını əlinizdəki şüşə ilə tutuşdurmaq deməkdir.

Yekun

İnsanlarda aparılmış heç bir nəzarətli tədqiqat metilen mavisinin dözümlülüyə, sürətə, gücə və ya bərpaya təsirini ölçməyib. Laktata təsir üçün istinad edilən it tədqiqatında başqa boya istifadə olunub və performans fərqi aşkar edilməyib. Siçovulların üzmə tədqiqatında fiziki işdən sonra burundaxili yolla 0.2 mg verilib. «Dözümlülük» sözünün arxasında duran siçan tədqiqatında qocalan heyvanlarda tutma gücü və koordinasiya testi istifadə olunub, mexanizm isə mitoxondrilərlə bağlı elmi ədəbiyyatda mübahisəlidir.

Beləliklə, əldə inandırıcı bir mexanizm, heyvanlarda aparılmış bir sıra kiçik tədqiqatın nəticələri, sənədləşdirilmiş həlli olan bir tədqiqat dizaynı problemi var, amma insan performansı haqqında məlumat yoxdur. İnsanlarda faydaya dair sübutların icmalı məşqlə bağlı iddiaları insan tədqiqatlarına dair qalan ədəbiyyatla yanaşı təqdim edir, tədqiqat kitabxanası isə hər iddianın arxasındakı tədqiqatları indeksləşdirir.

Nəyəsə hazırlaşmaq üçün məşq edirsinizsə, ən güclü sübutla dəstəklənən dəyişən məşqin özüdür.