Xanh methylen trong nội soi tiêu hóa và nội soi nhuộm màu

Hai chất lỏng màu xanh có chung một phân tử, nhưng gần như không có gì khác giống nhau. Trong phòng nội soi, bác sĩ phun xanh methylen pha loãng lên niêm mạc đại tràng để dễ nhìn thấy các tổn thương phẳng hơn. Ở nhà, một người nhỏ dung dịch xanh từ chai bán lẻ vào nước như một thói quen chăm sóc sức khỏe. Nhầm lẫn giữa hai trường hợp là sai lầm về khái niệm, không chỉ về liều dùng: một bên là thủ thuật hỗ trợ quan sát để chẩn đoán, được thực hiện bằng các chế phẩm dùng trong lâm sàng; bên còn lại là sản phẩm tiêu dùng. Bài viết này giải thích ứng dụng trong nội soi, nơi thuốc nhuộm là công cụ giúp quan sát, chứ không phải phương pháp điều trị những gì được nhìn thấy. Để có cái nhìn rộng hơn về các ứng dụng y khoa đã được xác lập và đang thử nghiệm, hãy xem tổng quan về xanh methylen trong y học.

Nhuộm bề mặt: thuốc nhuộm sống, không phải chất tô sáng

Việc dùng thuốc nhuộm để hỗ trợ quan sát trong nội soi được gọi là nội soi nhuộm màu. Xanh methylen thực hiện cơ chế mà các nhà giải phẫu bệnh gọi là nhuộm sống hoặc nhuộm hấp thu: các tế bào biểu mô hấp thu còn sống đưa thuốc nhuộm vào bào tương, nên niêm mạc khỏe mạnh bắt màu tương đối đồng đều, trong khi các vùng loạn sản, viêm hoặc ác tính hấp thu ít thuốc nhuộm hơn hoặc bắt màu loang lổ. Sự tương phản làm hiện rõ cấu trúc niêm mạc mà chỉ dùng ánh sáng trắng có thể bỏ sót, đặc biệt là các tổn thương phẳng.

Cơ chế đó khác với indigo carmine, một thuốc nhuộm kinh điển khác dùng trong nội soi nhuộm màu. Indigo carmine hầu như không được hấp thu; nó đọng trong các hố và rãnh, làm nổi bật hình thái bề mặt. Đây là nhuộm tương phản chứ không phải nhuộm sống. Các bài tổng quan thường gộp cả hai thuốc nhuộm vào nhóm nội soi nhuộm màu bằng thuốc nhuộm, nên lợi ích được báo cáo cho nội soi nhuộm màu nói chung không tự động là lợi ích của riêng xanh methylen.

Quy trình thực tế khá cầu kỳ. Khi nội soi nhuộm màu toàn bộ đại tràng bằng xanh methylen, bác sĩ nội soi phun thuốc nhuộm nồng độ khoảng 0.1% qua ống thông, lần lượt từng đoạn, chờ khoảng một phút để thuốc được hấp thu rồi hút phần dư trước khi quan sát. Nồng độ lên đến khoảng 0.5% xuất hiện trong các quy trình nhuộm có mục tiêu hoặc nội soi phóng đại, nhưng 0.1% là nồng độ thường dùng cho toàn bộ đại tràng. Toàn bộ quy trình đòi hỏi ruột được làm sạch rất tốt và thêm thời gian thao tác. Những hạn chế này đã thúc đẩy việc phát triển một chế phẩm nhuộm đại tràng trước khi thủ thuật bắt đầu.

Viên thuốc nhuộm từ bên trong

Lumeblue, còn gọi là xanh methylen MMX, là chế phẩm viên uống giải phóng kéo dài được cấp phép tại EU làm thuốc chẩn đoán nhằm tăng khả năng quan sát tổn thương đại trực tràng trong nội soi đại tràng để sàng lọc hoặc theo dõi. Giấy phép lưu hành từ tháng 8 năm 2020 được mô tả trong tổng quan thuốc của EMA. Liều dùng là tám viên 25 mg, tổng cộng 200 mg, được nuốt nguyên viên trong hoặc sau quá trình chuẩn bị ruột bằng PEG vào buổi tối trước khi nội soi đại tràng, chia lần lượt theo trình tự 3-3-2.

Hệ nền MMX là điểm cốt lõi của thiết kế. Lớp bao chịu được axit dạ dày và phân rã ở khoảng pH 7 gần đoạn cuối hồi tràng, sau đó giải phóng thuốc nhuộm chậm để niêm mạc đại tràng tiếp xúc kéo dài và khá đồng đều. Khi nội soi đại tràng bắt đầu, đại tràng đã được nhuộm màu. Vì vậy, Lumeblue là thuốc chẩn đoán được quản lý theo quy định, có liều cố định và chỉ định xác định; đây là khái niệm khác với cả dung dịch do bác sĩ nội soi phun lẫn bất kỳ sản phẩm chăm sóc sức khỏe bán lẻ nào. Ba chế phẩm phục vụ những mục đích khác nhau và không thể thay thế cho nhau; các dung dịch bán lẻ được thảo luận riêng trong hướng dẫn về sản phẩm bổ sung và ghi nhãn.

Các nghiên cứu về khả năng phát hiện ở đại tràng cho thấy điều gì

Bằng chứng mạnh nhất về khả năng phát hiện tổn thương đại trực tràng dành riêng cho xanh methylen là thử nghiệm MB-MMX giai đoạn III do Repici và cộng sự báo cáo (PubMed 30742834): 1,205 bệnh nhân được nội soi để sàng lọc hoặc theo dõi được phân nhóm ngẫu nhiên dùng 200 mg MB-MMX hoặc giả dược. Tỷ lệ phát hiện u tuyến hoặc ung thư biểu mô được xác nhận bằng mô học là 56.29% so với 47.81%, chênh lệch tuyệt đối khoảng 8.5 điểm phần trăm. Mức cải thiện rõ nhất nằm ở các tổn thương không dạng polyp và tổn thương rất nhỏ, còn với các tổn thương lớn hơn hoặc dạng polyp thì không có ưu thế đáng kể.

Bằng chứng trước đó về phun thuốc nhuộm chủ yếu đến từ việc theo dõi bệnh viêm ruột, thay vì sàng lọc ở người có nguy cơ trung bình. Kiesslich và cộng sự phân nhóm ngẫu nhiên 165 bệnh nhân viêm loét đại tràng lâu năm để nội soi đại tràng thông thường hoặc nội soi nhuộm màu bằng xanh methylen 0.1%, và phát hiện 32 so với 10 tổn thương tân sinh trong biểu mô (PubMed 12671882). Trong viêm đại tràng thuộc nhóm bệnh viêm ruột (IBD), sinh thiết có mục tiêu sau phun thuốc nhuộm cũng cho kết quả tốt hơn lấy mẫu ngẫu nhiên trong thử nghiệm của Marion và cộng sự (PubMed 18844620). Đây là những kết quả về theo dõi viêm đại tràng và cần được đặt trong bối cảnh đó, cùng với phần thảo luận riêng về xanh methylen và bệnh viêm ruột.

Các phân tích gộp rộng hơn cho thấy nội soi nhuộm màu bằng thuốc nhuộm có lợi cho khả năng phát hiện, nhưng phần lớn thử nghiệm dùng indigo carmine: tổng quan Cochrane năm 2016 ghi nhận tỷ số odds cao hơn đối với việc phát hiện ít nhất một tổn thương tân sinh (PubMed 27056645), còn phân tích gộp năm 2022 của Antonelli trên mười thử nghiệm ngẫu nhiên báo cáo mức tăng tương đối khoảng 20% trong tỷ lệ phát hiện u tuyến (PubMed 35588768). Những kết quả này hữu ích cho khái niệm chung, nhưng không phải bằng chứng riêng cho xanh methylen.

Phát hiện không phải là điều trị

Mọi kết quả nêu trên đều liên quan đến việc tìm thấy tổn thương, không phải điều trị ung thư. Lumeblue được cấp phép làm thuốc chẩn đoán, và thử nghiệm phục vụ đăng ký thuốc đo tỷ lệ phát hiện, chứ không đo đáp ứng của khối u, tái phát hay khả năng sống còn. Cách diễn đạt của chính EMA cũng có điều kiện: phát hiện tốt hơn có thể giúp giảm nguy cơ ung thư nếu các tổn thương được phát hiện được loại bỏ. Không thể diễn giải chênh lệch 8.5 điểm trong tỷ lệ phát hiện thành mức giảm 8.5% về ung thư hoặc tử vong. Người đọc khi đánh giá các tuyên bố về điều trị cần giữ rõ ranh giới này, như giải thích trong hướng dẫn phân biệt bằng chứng phòng thí nghiệm và bằng chứng trên bệnh nhân về xanh methylen và ung thư.

Bằng chứng ở đường tiêu hóa trên yếu hơn

Trong thực quản Barrett, xanh methylen nhuộm xanh vùng chuyển sản ruột, từ đó gợi ý hướng sinh thiết vào các vùng bắt màu thay vì lấy mẫu không định hướng ở bốn góc phần tư. Các kết quả ban đầu tại một trung tâm có vẻ hứa hẹn, nhưng những nghiên cứu lớn hơn và được kiểm soát tốt hơn không xác nhận ưu thế trong phát hiện loạn sản. Một phân tích gộp năm 2009 gồm chín nghiên cứu không tìm thấy mức tăng có ý nghĩa thống kê về khả năng phát hiện chuyển sản ruột, loạn sản, hoặc loạn sản độ cao và ung thư giai đoạn sớm so với sinh thiết có hệ thống (PubMed 19215918).

Các hướng dẫn đã chuyển sang những phương pháp khác. Hướng dẫn hiện hành của ACG, ESGE và ASGE về theo dõi thực quản Barrett khuyến nghị nội soi nhuộm màu bằng axit axetic hoặc nội soi nhuộm màu ảo điện tử, luôn kết hợp với quy trình sinh thiết Seattle có cấu trúc, chứ không dùng phun xanh methylen để thay thế sinh thiết ngẫu nhiên. Vì vậy, nói rằng các hướng dẫn khuyến nghị nội soi nhuộm màu không có nghĩa là chúng khuyến nghị nội soi nhuộm màu bằng xanh methylen.

Lớp đệm xanh bên dưới tổn thương

Lớp màu xanh nhìn thấy trong quá trình cắt niêm mạc hoặc bóc tách dưới niêm mạc qua nội soi lại là một khái niệm thứ ba. Trong trường hợp này, việc nâng tổn thương lên được tạo ra bằng nước muối hoặc dịch khác tiêm bên dưới tổn thương để tách nó khỏi lớp cơ của thành ruột; một vài giọt thuốc nhuộm xanh được thêm vào để người thực hiện nhìn thấy lớp đệm, mặt phẳng bóc tách và bờ sâu. Màu sắc đánh dấu nơi dịch tiêm đã đi vào. Nó không cho biết gì về chuyển sản hay loạn sản, và mục đích của nó là bảo đảm an toàn về mặt cơ học trong quá trình cắt bỏ. Chủ đề này được trình bày cùng các ứng dụng khác trong phẫu thuật tại hướng dẫn về phẫu thuật và các thủ thuật chẩn đoán.

Một lưu ý an toàn thực sự: ánh sáng kết hợp với thuốc nhuộm

Xanh methylen là chất nhạy quang, và hai nghiên cứu đã khiến các bác sĩ nội soi phải cân nhắc. Olliver và cộng sự cho thấy xanh methylen 0.5% kết hợp với nội soi ánh sáng trắng làm tăng tổn thương DNA ở niêm mạc Barrett trên xét nghiệm comet, trong khi thuốc nhuộm không kèm ánh sáng thì không gây hiện tượng này (PubMed 12907012). Davies và cộng sự tái hiện mô hình này ở đại tràng: xanh methylen 0.1% kết hợp với ánh sáng trắng gây tổn thương DNA của tế bào biểu mô đại tràng trong ống nghiệm và trong cơ thể sống, còn indigo carmine thì không (PubMed 17172595).

Cách diễn giải đúng chỉ giới hạn ở mức: đã chứng minh tổn thương DNA cấp tính, chưa chứng minh ung thư. Không nghiên cứu nào cho thấy nội soi nhuộm màu bằng xanh methylen gây ung thư ở bệnh nhân. Nhưng khi kết hợp với lợi ích không rõ rệt ở thực quản Barrett, tín hiệu gây độc gen có thể tránh được này khiến thuốc nhuộm trở thành lựa chọn kém hấp dẫn tại đó. Đây là một phần lý do các hướng dẫn ưu tiên những kỹ thuật khác. Bối cảnh chung về thao tác sử dụng và tác dụng bất lợi được tổng hợp trong tài liệu tham khảo về an toàn và tác dụng phụ.

Sau thủ thuật: màu xanh là điều có thể dự kiến

Xanh methylen là thuốc nhuộm mạnh, nên nước tiểu và phân tạm thời có màu xanh dương hoặc xanh lá sau thủ thuật là tác động có thể dự kiến của thuốc nhuộm, không phải biến chứng; nước tiểu có thể trông xanh lá vì thuốc nhuộm xanh dương hòa với các sắc tố vàng trong nước tiểu. Thuốc nhuộm trên da để lại màu xanh tạm thời. Tuy vậy, vẫn có một điểm cần lưu ý: da mới chuyển xanh trên diện rộng, kèm khó thở hoặc thay đổi trạng thái ý thức, là tình huống khác với màu nhuộm nhìn thấy trên bề mặt và cần được đánh giá khẩn cấp, chứ không chỉ chờ màu phai đi. Và một lưu ý cuối cùng về khái niệm: đừng bao giờ suy ra loại thuốc nhuộm đã dùng chỉ từ màu sắc. Màu xanh không xác định được đó là xanh methylen, vì các chất khác cũng có thể nhuộm mô thành màu xanh.

Những điểm cần ghi nhớ

Hãy phân biệt ba nhóm riêng biệt: nhuộm bề mặt tận dụng sự hấp thu của biểu mô; chế phẩm chẩn đoán đường uống nhuộm đại tràng trước thủ thuật theo giấy phép lưu hành; và dịch dưới niêm mạc được pha màu để đánh dấu mặt phẳng cắt tách. Hãy hỏi một tuyên bố thuộc nhóm nào, bằng chứng của nó đo khả năng phát hiện hay điều trị, và chế phẩm cùng nồng độ nào thực sự được thử nghiệm. Các nghiên cứu làm cơ sở cho những phân biệt này được liệt kê trong thư viện nghiên cứu về xanh methylen.