Xanh methylen cho trầm cảm và lo âu: thử nghiệm, giới hạn và nguy cơ tương tác

Xanh methylen đã được dùng cho bệnh nhân tâm thần từ những năm 1890, được kiểm nghiệm trong các thử nghiệm có đối chứng từ những năm 1980 và được nghiên cứu trên các mô hình động vật cho ra những đường cong liều–đáp ứng rõ nét khác thường. Khi tìm kiếm "xanh methylen trầm cảm", người đọc sẽ thấy cả ba loại bằng chứng này bị trộn lẫn, không có nhãn để phân biệt chúng.

Việc phân biệt này rất quan trọng. Toàn bộ bằng chứng có đối chứng trên người về khí sắc chỉ gồm hai thử nghiệm và một thí nghiệm phơi nhiễm trong phòng thí nghiệm, và cả hai thử nghiệm đã đăng ký đều kết thúc hơn một thập kỷ trước. Bài viết này trình bày kết quả của từng nghiên cứu. Bài viết không khuyến nghị dùng xanh methylen để điều trị rối loạn khí sắc.

Vì sao một chất nhuộm lại xuất hiện trong tài liệu nghiên cứu về khí sắc

Xanh methylen là hợp chất tổng hợp hoàn toàn đầu tiên được dùng làm thuốc. Monoamine oxidase A, viết tắt là MAO-A, phân hủy serotonin, và các thuốc ức chế enzyme này là những thuốc chống trầm cảm đã được công nhận. Ramsay, Dunford và Gillman đo tác động lên MAO-A tinh sạch của người và báo cáo hằng số ức chế gần 27 nanomolar, với cơ chế ức chế thuận nghịch. MAO-B cần nồng độ cao hơn hơn năm mươi lần. Phân tử này cũng ức chế nitric oxide synthase và guanylate cyclase, nên bài tổng quan năm 2017 của Delport và cộng sự xem tác dụng chống trầm cảm là tác động lên nhiều đích, thay vì là kết quả của một thụ thể duy nhất.

Điều đó giải thích vì sao tài liệu nghiên cứu trên động vật vừa hứa hẹn vừa khác thường. Ở chuột cống, xanh methylen chỉ tạo ra hành vi giống tác dụng chống trầm cảm trong phép thử bơi cưỡng bức trong một khoảng liều nhất định: Eroglu và Caglayan ghi nhận tác động ở mức 15 đến 30 mg/kg và không ghi nhận ở mức 60 mg/kg, với cùng dạng chữ U ngược đối với hành vi giảm lo âu. Vi tiêm vào vùng chất xám quanh cống não phía lưng có tác động ở mức 30 nanomoles, nhưng không có tác động ngoài khoảng đó. Đây là hiện tượng hormesis, tức đáp ứng hai pha theo liều, và không thể ngoại suy một đường cong như vậy lên các liều cao hơn.

Các thử nghiệm những năm 1980 và liều giả dược có thể không thực sự là giả dược

Naylor và cộng sự thực hiện một thử nghiệm bắt chéo mù đôi kéo dài hai năm ở 31 bệnh nhân rối loạn lưỡng cực, so sánh 300 mg mỗi ngày với 15 mg mỗi ngày trong khi vẫn tiếp tục dùng lithium. Mười bảy người hoàn thành thử nghiệm, và mức độ trầm cảm thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở liều cao hơn.

Thiết kế này có một vấn đề đáng tìm hiểu vì nó xuất hiện nhiều lần. Liều mười lăm miligam mỗi ngày được chọn làm nhánh "giả dược" với giả định rằng liều này không có tác động. Sau đó, các tác giả ghi nhận "những nghi ngờ về việc làm mù, và sự không chắc chắn về việc liệu 15 mg xanh methylen mỗi ngày có thể được coi là giả dược hay không". Xanh methylen làm nước tiểu có màu xanh lam–xanh lục, nên mọi bệnh nhân trong thử nghiệm bắt chéo đều dùng một chất nhuộm gây biến đổi màu có thể nhìn thấy trong cả hai giai đoạn. Nếu liều thấp không phải là liều không có tác động, thử nghiệm đã so sánh hai liều đều có tác động.

Một thử nghiệm ngắn hơn so sánh 15 mg mỗi ngày với giả dược thực sự trong ba tuần ở 35 bệnh nhân mắc bệnh trầm cảm nặng, và ghi nhận mức cải thiện lớn hơn có ý nghĩa thống kê khi dùng xanh methylen. Ba tuần và ba mươi lăm bệnh nhân cho thấy một tín hiệu có thật, nhưng nhỏ.

Thử nghiệm bắt chéo về rối loạn lưỡng cực: bằng chứng mạnh nhất trên người

Thử nghiệm cung cấp nhiều thông tin nhất là nghiên cứu năm 2017 của Alda và cộng sự, được đăng ký dưới mã NCT00214877. Ba mươi bảy người tham gia mắc rối loạn lưỡng cực I hoặc II, tất cả đều dùng lamotrigine làm thuốc ổn định khí sắc chính, đa số còn triệu chứng tồn lưu nhẹ hoặc vừa. Thiết kế là thử nghiệm bắt chéo mù đôi, so sánh 15 mg mỗi ngày trong ba tháng với 195 mg mỗi ngày trong ba tháng theo thứ tự ngẫu nhiên. Các tác giả nêu rõ lý do chọn liều thấp làm đối chứng: "Chúng tôi chọn thiết kế này vì xanh methylen làm đổi màu nước tiểu, nên chúng tôi không thể dùng giả dược truyền thống."

Trong phân tích 27 bệnh nhân hoàn thành thử nghiệm:

• Trầm cảm cải thiện nhiều hơn ở liều cao hơn, với cỡ hiệu ứng 0.71 trên Thang đánh giá trầm cảm Hamilton (khoảng tin cậy 95% từ 0.15 đến 1.25, P = 0.034) và 0.80 trên Thang đánh giá trầm cảm Montgomery-Asberg (khoảng tin cậy 95% từ 0.27 đến 1.30, P = 0.020).
• Lo âu cải thiện nhiều hơn ở liều cao hơn, với cỡ hiệu ứng 0.79 trên Thang đánh giá lo âu Hamilton (khoảng tin cậy 95% từ 0.22 đến 1.33, P = 0.028). Các mục đánh giá lo âu tâm lý tạo nên hiệu ứng này; lo âu biểu hiện qua triệu chứng cơ thể chỉ đạt ý nghĩa thống kê trong phân tích theo ý định điều trị.
• Triệu chứng hưng cảm vẫn ở mức thấp và ổn định, không chuyển sang hưng cảm nhẹ hoặc hưng cảm.
• Nhận thức không thay đổi ở bất kỳ nhiệm vụ nào trong sáu nhiệm vụ, bao gồm học bằng lời, chức năng điều hành và trí nhớ hồi tưởng.

Mười trong số 37 người bỏ cuộc, một người vì nước tiểu màu xanh, một người vì lo âu tăng lên và một người sau khi tình trạng lâm sàng xấu đi. Tác dụng phụ thoáng qua và nhẹ, chủ yếu là cảm giác nóng rát đường tiết niệu, tiêu chảy, buồn nôn và đau đầu. Trong suốt thử nghiệm, có từ 20 đến 27 người tham gia dùng thuốc chống trầm cảm hoặc thuốc chống loạn thần, và thử nghiệm không ghi nhận độc tính serotonin.

Quần thể này không phải là những người trầm cảm nặng. Điểm ban đầu là 12.7 trên thang Montgomery-Asberg có điểm tối đa 60, và 7.6 trên thang Hamilton gồm 17 mục: đây là các triệu chứng tồn lưu ở bệnh nhân đã ổn định, không phải rối loạn trầm cảm chủ yếu. Một tổng quan hệ thống độc lập năm 2021 về điều trị lo âu trong rối loạn lưỡng cực đã thuyên giảm xem thử nghiệm này là một trong chỉ hai nghiên cứu dùng thuốc có kết quả tích cực về lo âu trong số mười thử nghiệm ngẫu nhiên được đánh giá, đồng thời lưu ý rằng tỷ lệ bỏ cuộc cao và các tác dụng phụ dễ nhận thấy có thể đã làm ảnh hưởng đến việc làm mù.

Thí nghiệm có đối chứng duy nhất trên người về lo âu

Thí nghiệm có đối chứng đầu tiên trên người về xanh methylen và lo âu không phải là thử nghiệm điều trị mà là thí nghiệm về củng cố trí nhớ. Telch và cộng sự tuyển những người trưởng thành có nỗi sợ không gian kín rõ rệt; mỗi người hoàn thành sáu lượt phơi nhiễm, mỗi lượt năm phút, trong một buồng kín. Ngay sau đó, và chỉ sau đó, họ nhận 260 mg xanh methylen hoặc giả dược, theo thiết kế mù đôi. Việc kiểm tra lại một tháng sau trong một buồng khác đánh giá xem nỗi sợ có quay trở lại hay không.

Kết quả chia nhóm thành hai hướng. Những người kết thúc buổi phơi nhiễm với mức sợ hãi thấp duy trì được sự cải thiện đó tốt hơn đáng kể khi dùng xanh methylen, trong khi những người vẫn còn sợ hãi khi kết thúc có kết quả kém hơn so với giả dược. Thuốc dường như khuếch đại bất cứ điều gì đã được học, nên một buổi củng cố nỗi sợ sẽ tạo ra nhiều sợ hãi hơn. Trí nhớ bối cảnh vẫn cải thiện ở cả hai trường hợp, xác nhận rằng thuốc đã đến não. Cùng một liều trong cùng một quy trình tạo ra các kết quả trái ngược tùy thuộc vào một biến số, là chủ đề của bài viết về vì sao chất lượng buổi phơi nhiễm quyết định kết quả này.

Thử nghiệm về PTSD và một nhận định độc lập

Nghiên cứu tiếp nối lớn hơn là thử nghiệm ngẫu nhiên của Zoellner và cộng sự ở người mắc PTSD mạn tính, được đăng ký dưới mã NCT01188694. Bốn mươi hai bệnh nhân được phân vào ba nhóm: năm buổi phơi nhiễm qua tưởng tượng, mỗi ngày một buổi, sau đó dùng 260 mg xanh methylen; cùng lịch trình nhưng dùng giả dược; hoặc danh sách chờ, sau đó được điều trị bằng liệu pháp phơi nhiễm kéo dài tiêu chuẩn.

Ở kết cục chính, Thang triệu chứng PTSD do người đánh giá độc lập chấm điểm, xanh methylen không cho thấy khác biệt so với giả dược. Kết quả đăng trên cơ sở đăng ký cho thấy điểm sau điều trị là 17.10 ở nhóm xanh methylen so với 14.67 ở nhóm giả dược, cả hai đều cải thiện từ mức ban đầu khoảng 32. Sự chênh lệch nghiêng về giả dược.

Hai kết quả phụ đi theo hướng ngược lại. Nhiều bệnh nhân dùng xanh methylen hơn được đánh giá là đáp ứng điều trị, với số người cần điều trị để có thêm một người đáp ứng là 7.5, và chất lượng cuộc sống cải thiện với cỡ hiệu ứng 0.58. Lợi ích phụ thuộc vào năng lực trí nhớ làm việc hơn là những thay đổi trong niềm tin liên quan đến sang chấn.

Sau đó, một tổng quan hệ thống năm 2023 về điều biến trí nhớ bằng thuốc trong tâm lý trị liệu tập trung vào sang chấn xếp xanh methylen vào nhóm các chất không cho thấy tác động có ý nghĩa thống kê trong việc giảm triệu chứng PTSD. Đó là cách diễn giải độc lập hiện tại: chưa bị bác bỏ, chưa được xác lập và chưa đủ vững chắc để sử dụng ngoài một đề cương nghiên cứu.

Điều gì phân biệt các quần thể nghiên cứu

Hãy đối chiếu cột cuối với cột thứ hai, không phải với phần tóm tắt nghiên cứu.

Không thử nghiệm nào trong số này kiểm nghiệm xanh methylen như một phương pháp điều trị đơn độc cho rối loạn trầm cảm chủ yếu, và ClinicalTrials.gov không liệt kê nghiên cứu can thiệp nào về rối loạn trầm cảm hoặc lo âu mới hơn hai nghiên cứu nói trên, được đăng ký vào năm 2003 và 2009. Bất cứ ai mô tả xanh methylen là thuốc chống trầm cảm đã được chứng minh đều đang mô tả một giả thuyết có cơ chế hợp lý và một thử nghiệm nhỏ cho kết quả tích cực làm cơ sở. Không thử nghiệm nào báo cáo chuyển sang hưng cảm.

Nguy cơ tương tác là lý do cần thận trọng

Xanh methylen ức chế MAO-A. Điều đó khiến nó đáng quan tâm trong nghiên cứu về khí sắc, đồng thời cũng khiến nó nguy hiểm khi dùng cùng các thuốc khác tác động lên serotonin, bao gồm phần lớn thuốc chống trầm cảm. Khi thêm một chất ức chế MAO vào một chất ức chế tái hấp thu, hoạt tính serotonin tăng lên qua hai con đường riêng biệt, và sự kết hợp này có thể gây độc tính serotonin, đôi khi dẫn đến tử vong.

Sản phẩm dùng đường tĩnh mạch có cảnh báo đóng khung về vấn đề này. FDA cảnh báo về tương tác này năm 2011, sau đó thu hẹp trọng tâm sang đường dùng tĩnh mạch và một số thuốc chống trầm cảm cụ thể. Xanh methylen cũng là thành phần trong một số sản phẩm giảm đau đường tiết niệu; đây là nguồn phơi nhiễm trong ít nhất một ca liên quan đến đường uống ở bệnh nhân đang dùng nhiều thuốc tác động lên serotonin. Hướng dẫn tương tác thuốc phân tích nguy cơ theo nhóm thuốc và đường dùng.

Cả hai thử nghiệm về khí sắc đều không mâu thuẫn với mối lo này, nhưng cũng không giải quyết được nó. Cả hai được thực hiện ở những bệnh nhân đa số đang dùng thêm thuốc tâm thần, và không thử nghiệm nào ghi nhận độc tính serotonin. Điều này mang lại sự yên tâm trong phạm vi các thử nghiệm nhỏ, được theo dõi và có tiêu chí loại trừ, chứ không tạo ra biên độ an toàn cho việc tự phối hợp thuốc. Độc tính serotonin biểu hiện bằng kích động hoặc lú lẫn, sốt hoặc đổ mồ hôi nhiều, nhịp tim nhanh, run, cứng cơ và giật cơ không tự chủ; đây không phải tình trạng có thể tự đánh giá tại nhà.

Cấp chất lượng sản phẩm có liên quan gì

Hai chai có cùng nhãn có thể khác nhau về những chất khác hiện diện bên trong. Sự phù hợp với chuyên luận USP là điều người mua có thể kiểm tra, và sản phẩm không đáp ứng có khả năng là nguyên liệu cấp dệt nhuộm, có thể chứa tạp chất hữu cơ như Azure B và Azure C, dung môi tồn dư và kim loại nặng ở mức mà tiêu chuẩn dược phẩm đặt giới hạn.

Phần lớn người bán dùng cụm từ "được kiểm nghiệm bởi bên thứ ba" chỉ kiểm tra kim loại nặng, rồi trình bày bộ xét nghiệm đơn lẻ đó như thể nó đáp ứng toàn bộ tiêu chuẩn. Blupreme kiểm nghiệm đầy đủ các chỉ tiêu của tiêu chuẩn USP: định tính, độ tinh khiết, tạp chất hữu cơ, dung môi tồn dư, tạp chất nguyên tố, cặn sau nung, giới hạn vi sinh vật và nội độc tố vi khuẩn, đồng thời công bố phiếu phân tích cho từng lô. Đọc phiếu đúng cách nghĩa là kiểm tra số lô, phòng thí nghiệm, phương pháp và giới hạn, thay vì chỉ tìm dấu đạt.

Kết luận thẳng thắn

Thử nghiệm về rối loạn lưỡng cực là bằng chứng mạnh nhất trên người, và cho thấy tác động bổ trợ ở mức vừa đối với các triệu chứng tồn lưu trong một quần thể đã ổn định, có triệu chứng nhẹ. Thử nghiệm về trầm cảm nặng kéo dài ba tuần với ba mươi lăm bệnh nhân. Thí nghiệm về sợ không gian kín cho thấy tác động có thật lên sự củng cố trí nhớ, có thể diễn ra theo cả hai hướng. Thử nghiệm về PTSD không lặp lại được kết quả ở kết cục chính. Kể từ đó chưa có thử nghiệm nào khác.

Đó là diện mạo của một cơ chế hứa hẹn trước khi trở thành phương pháp điều trị, và cũng là điều xảy ra khi một hợp chất được bán dựa trên sức thuyết phục của cơ chế thay vì kết quả. Nếu bạn đang dùng thuốc chống trầm cảm được kê đơn, thuốc ức chế MAO, opioid hoặc bất kỳ thuốc nào khác tác động lên serotonin, danh sách đó cần được đưa ra ngay từ đầu cuộc trao đổi, trước mọi câu hỏi về liều dùng. Thư viện nghiên cứu đầy đủ lập danh mục các thử nghiệm và nghiên cứu thực nghiệm làm cơ sở cho những nhận định này. Hãy bắt đầu với tổng quan về tác dụng phụ và chống chỉ định và bài tổng quan về những gì nghiên cứu trên người ủng hộ, đồng thời đọc bằng chứng riêng về rối loạn lưỡng cực nếu đó là chẩn đoán của bạn. Đừng ngừng thuốc được kê đơn để nhường chỗ cho một thuốc mang tính thử nghiệm.