Metilensko plavo u gastrointestinalnoj endoskopiji i hromoendoskopiji

Dve plave tečnosti imaju zajednički jedan molekul i gotovo ništa drugo. U sali za endoskopiju lekar raspršuje razblaženo metilensko plavo po sluznici debelog creva kako bi ravne lezije bile lakše uočljive. Kod kuće neko istiskuje plave kapi iz maloprodajne bočice u vodu kao deo rutine za dobrobit. Mešanje te dve primene predstavlja grešku u razumevanju, a ne samo grešku u doziranju: jedna je dijagnostički postupak vizualizacije koji se izvodi kliničkim preparatima, a druga potrošački proizvod. Ovaj članak objašnjava endoskopsku primenu, u kojoj je boja sredstvo za uočavanje, a ne za lečenje onoga što se uoči. Za širi pregled utvrđenih i eksperimentalnih medicinskih primena pogledajte pregled metilenskog plavog u medicini.

Površinsko bojenje: vitalna boja, a ne marker

Vizualizacija uz pomoć boje tokom endoskopije naziva se hromoendoskopija. Metilensko plavo omogućava ono što patolozi nazivaju vitalnim ili apsorptivnim bojenjem: žive apsorptivne epitelne ćelije preuzimaju boju u svoju citoplazmu, pa se zdrava sluznica boji relativno ravnomerno, dok displastična, upaljena ili maligna područja preuzimaju manje boje ili se boje neujednačeno. Taj kontrast otkriva građu sluznice koja može ostati neprimećena pod samim belim svetlom, naročito kod ravnih lezija.

Taj mehanizam razlikuje se od mehanizma indigo karmina, druge klasične boje za hromoendoskopiju. Indigo karmin se gotovo ne apsorbuje; nakuplja se u udubljenjima i brazdama i naglašava površinsku topografiju, što predstavlja kontrastno, a ne vitalno bojenje. Pregledni radovi često svrstavaju obe boje u hromoendoskopiju zasnovanu na bojama, pa prijavljena korist od hromoendoskopije uopšte nije automatski korist od metilenskog plavog posebno.

Praktični protokol je zahtevan. Pri hromoendoskopiji metilenskim plavim celog debelog creva, endoskopista kroz kateter raspršuje boju koncentracije približno 0.1%, segment po segment, čeka oko minut da se boja apsorbuje, a zatim usisava višak pre pregleda. Koncentracije do približno 0.5% pojavljuju se u ciljanim protokolima ili protokolima sa uvećanjem, ali je 0.1% uobičajeni režim za celo debelo crevo, a ceo postupak zahteva odlično čišćenje creva i dodatno vreme za izvođenje. Ti nedostaci podstakli su razvoj formulacije koja boji debelo crevo pre početka postupka.

Tableta koja boji iznutra

Lumeblue, poznat i kao metilensko plavo MMX, jeste oralna formulacija tableta sa produženim oslobađanjem, odobrena u EU kao dijagnostičko sredstvo za poboljšanje vizualizacije kolorektalnih lezija tokom skrining ili kontrolne kolonoskopije. Dozvola za stavljanje u promet iz avgusta 2020 opisana je u EMA pregledu leka. Doza je osam tableta od 25 mg, ukupno 200 mg, koje se gutaju cele tokom ili nakon pripreme creva na bazi PEG-a, uveče pre kolonoskopije, u uzastopnim grupama 3-3-2.

MMX matrica je suština ovog dizajna. Njen omotač odoleva želudačnoj kiselini i razgrađuje se pri pH od oko 7 blizu terminalnog ileuma, a zatim polako oslobađa boju, tako da je sluznica debelog creva dugo i prilično ravnomerno izložena. Do početka kolonoskopije debelo crevo je već obojeno. Zbog toga je Lumeblue regulisan dijagnostički lek sa fiksnom dozom i definisanom indikacijom, što je drugačiji koncept i od rastvora koji endoskopista raspršuje i od bilo kog maloprodajnog proizvoda za dobrobit. Ta tri preparata odgovaraju na različita pitanja i nisu međusobno zamenljiva; maloprodajni rastvori razmatraju se zasebno u vodiču za suplemente i deklarisanje.

Šta su studije otkrivanja lezija pokazale u debelom crevu

Najjači kolorektalni dokazi specifični za metilensko plavo potiču iz ispitivanja MB-MMX faze III koje su objavili Repici i saradnici (PubMed 30742834): 1,205 pacijenata na skriningu i praćenju nasumično je raspoređeno da primi 200 mg MB-MMX ili placebo. Stopa otkrivanja histološki potvrđenih adenoma ili karcinoma bila je 56.29% naspram 47.81%, što je apsolutna razlika od oko 8.5 procentnih poena, uz najjasnije poboljšanje kod nepolipoidnih i veoma malih lezija i bez značajne prednosti kod većih ili polipoidnih lezija.

Raniji dokazi o raspršivanju boje uglavnom potiču iz praćenja inflamatornih bolesti creva, a ne iz skrininga osoba sa prosečnim rizikom. Kiesslich i saradnici nasumično su rasporedili 165 pacijenata sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom na konvencionalnu kolonoskopiju ili hromoendoskopiju sa 0.1% metilenskog plavog i otkrili 32 naspram 10 intraepitelnih neoplazija (PubMed 12671882). Kod kolitisa u okviru inflamatorne bolesti creva (IBD), ciljane biopsije uz raspršivanje boje takođe su bile uspešnije od nasumičnog uzorkovanja u ispitivanju koje su sproveli Marion i saradnici (PubMed 18844620). To su rezultati praćenja kolitisa i treba ih tumačiti u tom kontekstu, uz zasebnu raspravu o metilenskom plavom i inflamatornim bolestima creva.

Šire metaanalize daju prednost hromoendoskopiji zasnovanoj na bojama kada je reč o otkrivanju lezija, mada uglavnom ispituju indigo karmin: Cochrane pregled iz 2016 utvrdio je veće izglede za pronalaženje najmanje jedne neoplastične lezije (PubMed 27056645), a Antonellijeva metaanaliza deset randomizovanih ispitivanja iz 2022 prijavila je relativno povećanje otkrivanja adenoma od oko 20% (PubMed 35588768). To je korisno za sam koncept, ali nije dokaz specifičan za metilensko plavo.

Otkrivanje nije lečenje

Svi navedeni rezultati odnose se na pronalaženje lezija, a ne na lečenje raka. Lumeblue je odobren kao dijagnostičko sredstvo, a njegovo registraciono ispitivanje merilo je stope otkrivanja, ne odgovor tumora, recidiv ili preživljavanje. I sama formulacija EMA je uslovna: bolje otkrivanje može dovesti do manjeg rizika od raka ako se otkrivene lezije uklone. Razlika u otkrivanju od 8.5 procentnih poena ne može se preformulisati kao smanjenje raka ili smrtnosti od 8.5%. Čitaoci koji procenjuju tvrdnje o lečenju treba jasno da razgraniče te pojmove, kao što objašnjava vodič kroz laboratorijske dokaze i dokaze kod pacijenata o metilenskom plavom i raku.

Dokazi za gornji deo gastrointestinalnog trakta slabiji su

Kod Baretovog jednjaka metilensko plavo boji intestinalnu metaplaziju plavom bojom, što je ukazivalo na mogućnost uzimanja ciljanih biopsija sa obojenih područja umesto uzimanja naslepo uzoraka iz četiri kvadranta. Rani rezultati iz pojedinačnih centara delovali su obećavajuće, ali veće i bolje kontrolisane studije nisu potvrdile prednost u otkrivanju displazije, a metaanaliza devet studija iz 2009 nije utvrdila statistički značajan dodatni doprinos otkrivanju intestinalne metaplazije, displazije ili displazije visokog stepena i ranog raka u odnosu na sistematsku biopsiju (PubMed 19215918).

Smernice su se okrenule drugim pristupima. Aktuelne smernice ACG, ESGE i ASGE za praćenje Baretovog jednjaka preporučuju hromoendoskopiju u smislu primene sirćetne kiseline ili elektronske virtuelne hromoendoskopije, uvek uz strukturisani Sijetl protokol biopsije, a ne raspršivanje metilenskog plavog kao zamenu za nasumične biopsije. Tvrdnja da smernice preporučuju hromoendoskopiju zato ne znači da preporučuju hromoendoskopiju metilenskim plavim.

Plavi jastučić ispod lezije

Plavi sloj koji se vidi tokom endoskopske resekcije sluznice ili submukozne disekcije predstavlja još jedan, treći koncept. U tom slučaju leziju podiže fiziološki rastvor ili druga tečnost ubrizgana ispod nje kako bi se odvojila od mišićnog zida; dodaje se nekoliko kapi plave boje da bi izvođač mogao da vidi jastučić, ravan disekcije i duboku marginu. Boja označava gde je ubrizgani rastvor dospeo. Ona ne govori ništa o metaplaziji ili displaziji, a njena svrha je mehanička bezbednost tokom resekcije, tema koja je zajedno sa drugim operativnim primenama obrađena u vodiču za hirurgiju i dijagnostičke postupke.

Važna napomena o bezbednosti: svetlost i boja

Metilensko plavo je fotosenzibilizator, a dve studije navele su endoskopiste na oprez. Olliver i saradnici pokazali su da je 0.5% metilenskog plavog uz endoskopiju belim svetlom povećalo oštećenje DNK u sluznici Baretovog jednjaka prema rezultatima komet testa, dok boja bez svetlosti to nije učinila (PubMed 12907012). Davies i saradnici ponovili su taj obrazac u debelom crevu: 0.1% metilenskog plavog uz belo svetlo oštetilo je DNK kolonocita in vitro i in vivo, dok indigo karmin nije (PubMed 17172595).

Pošteno tumačenje ima uske granice: dokazano je akutno oštećenje DNK, a ne rak. Nijedna studija nije pokazala da hromoendoskopija metilenskim plavim izaziva rak kod pacijenata. Ipak, zajedno sa slabim dokazima o koristi kod Baretovog jednjaka, genotoksični signal koji se može izbeći učinio je ovu boju nepoželjnim izborom u tom kontekstu, što je deo razloga zbog kog smernice daju prednost drugim tehnikama. Opšti kontekst rukovanja i neželjenih dejstava sabran je u pregledu bezbednosti i neželjenih dejstava.

Posle postupka: plava boja je očekivana

Metilensko plavo je jaka boja, pa su prolazno plav ili zelen urin i stolica nakon postupka očekivani efekti boje, a ne komplikacije; urin može izgledati zeleno jer se plava boja meša sa žutim pigmentima u urinu. Boja na koži ostavlja privremenu plavu obojenost. I pored tog umirujućeg objašnjenja, jedno upozorenje ostaje važno: novonastala plava obojenost kože po celom telu, praćena otežanim disanjem ili promenjenim stanjem svesti, drugačija je situacija od vidljivog površinskog bojenja i zahteva hitnu procenu, a ne čekanje da boja izbledi. I završno upozorenje u vezi sa razumevanjem: nikada ne zaključujte koja je boja korišćena samo na osnovu izgleda. Plava boja ne identifikuje metilensko plavo, jer i druga sredstva boje tkivo plavo.

Šta treba zapamtiti

Razmišljajte o tri odvojene kategorije: površinskom bojenju koje koristi preuzimanje boje u epitelne ćelije, oralnim dijagnostičkim formulacijama koje unapred boje debelo crevo u okviru dozvole za stavljanje u promet i obojenoj submukoznoj tečnosti koja označava ravan resekcije. Pitajte kojoj kategoriji pripada neka tvrdnja, da li su dokazi na kojima se zasniva merili otkrivanje ili lečenje i koji su preparat i koncentracija zaista ispitani. Studije na kojima se zasnivaju ove razlike navedene su u biblioteci istraživanja o metilenskom plavom.