Metilensko plavo sa hiperbaričnim kiseonikom: procena tvrdnji o kombinovanom tretmanu

Stranica jedne klinike nudi metilensko plavo uz HBOT za energiju, kognitivne funkcije ili oporavak. Ponekad se dodaje panel sa crvenom svetlošću, a paket se naziva kombinacijom metilenskog plavog, crvene svetlosti i hiperbaričnog kiseonika. Stranica navodi mitohondrije, dopremanje kiseonika i nekoliko radova. Cena se obračunava po seansi. Pitanje koje je čitaocu potrebno uže je od toga da li svaki deo zvuči uverljivo. Ono glasi: da li je neko ispitao baš ovu kombinaciju i izmerio dodatnu korist u odnosu na svaki deo zasebno?

To pitanje je predmet ovog pregleda. Paket obuhvata do četiri intervencije koje se mogu nezavisno menjati: pritisak u komori, dozu kiseonika, formulaciju leka i vreme njegove primene, kao i izlaganje svetlosti. Dokazi za jedan deo nisu dokazi za ceo paket, a najbolji neposredni rezultat ispitivanja kombinacije ukazuje na pojačano fotodinamičko uništavanje, a ne na opšte poboljšanje rada mitohondrija.

Četiri intervencije pod jednim nazivom

Pritisak je prvi pojam. Klinička hiperbarična oksigenoterapija, obično nazvana HBOT, podrazumeva udisanje kiseonika visoke koncentracije pri pritisku višem od ambijentalnog, najčešće oko 1.9 do 3.0 apsolutnih atmosfera, sa periodima udisanja kiseonika od približno 90 do 120 minuta, uključujući pauze za udisanje vazduha. U komori za jednu osobu pritisak se povećava kiseonikom; u komori za više osoba pritisak se povećava vazduhom, dok pacijent udiše kiseonik kroz kapuljaču ili masku. Pritisak i udeo kiseonika menjaju se nezavisno, pa izraz „blagi hiperbarični tretman“ bez obe brojčane vrednosti ne određuje ni jedno ni drugo.

Dopremanje kiseonika je drugi pojam. Pri 2 atmosfere uz čist kiseonik, količina kiseonika rastvorenog u plazmi raste znatno iznad normalne, pored kiseonika vezanog za hemoglobin. Ta rastvorena frakcija omogućava prihvaćene primene, kao što su gasna embolija i ugroženi graftovi, navedene na listi indikacija društva Undersea and Hyperbaric Medical Society. Ona takođe dovodi do toksičnih efekata: barotraume uha i sinusa, plućne toksičnosti kiseonika, prolazne kratkovidosti i konvulzija pri višim pritiscima kiseonika.

Formulacija leka je treći pojam. U mraku boja učestvuje u redoks ciklusima i služi kao alternativni prenosilac elektrona: prihvata elektrone i stvara leukometilensko plavo, a zatim ih prenosi dalje dok se obnavlja, kao što je objašnjeno u tekstu o tome kako metilensko plavo funkcioniše kao posrednik u prenosu elektrona. Ovde pripadaju proizvod, put primene, doza u mg po kg i vreme primene u odnosu na seansu u komori. Uputstvo za injekcioni preparat u SAD obuhvata stečenu methemoglobinemiju pri dozi od 1 mg po kg, prema informacijama za propisivanje leka ProvayBlue, što nije potvrđena doza za elektivne kombinovane seanse.

Izlaganje svetlosti je četvrti pojam, prisutan samo u nekim ponudama. Crvena svetlost od 630 do 680 nm preklapa se sa apsorpcionom trakom boje oko 664 nm i može pokrenuti hemijske reakcije fotosenzibilizatora; bliska infracrvena svetlost od 810 nm slab je neposredni aktivator boje, kao što je razmotreno u tekstu o metilenskom plavom i terapiji crvenom svetlošću. Talasna dužina, iradijansa, fluenca i interval između primene leka i svetlosti određuju režim, prema vodiču za talasnu dužinu, iradijansu i geometriju. Crvena svetlost bez tih brojčanih vrednosti optički je ekvivalent hiperbaričnom tretmanu bez navedenog pritiska.

Šta je literatura o kombinaciji zapravo ispitivala

Nijedno kontrolisano ispitivanje na ljudima pronađeno za ovaj pregled ne pokazuje dodatnu sistemsku korist metilenskog plavog uz pravi HBOT u odnosu na oba dela zasebno. Postojeći dokazi spadaju u tri grupe, a svaka odgovara na drugačije pitanje.

Najneposredniji eksperiment sa kombinacijom izveden je in vitro. Bisland i saradnici izložili su S. aureus i P. aeruginosa, u planktonskom obliku i u biofilmu, boji uz crveno filtriranu svetlost od 600 do 800 nm, sa i bez čistog kiseonika pod pritiskom od 2 atmosfere, kako je opisano u ovoj studiji o fotodinamičkom dejstvu i kiseoniku. Dodavanje kiseonika pod pritiskom povećalo je uništavanje bakterija za više od jednog logaritamskog reda pri 5 J po kvadratnom cm i za više od dva logaritamska reda pri 10 J po kvadratnom cm. To jeste stvarna dodatna korist kiseonika za fotodinamičku terapiju u laboratorijskoj posudi, ali nije dokaz da kiseonik pod pritiskom uz boju poboljšava kognitivne funkcije ili energiju kod ljudi.

Najbliži faktorijalni eksperiment na životinjama koristio je normobaričnu hiperoksiju, a ne HBOT. Rodriguez i saradnici rasporedili su pacove sa okluzijom arterije u trajanju od 60 minuta u grupe koje su dobijale vazduh ili kiseonik, u kombinaciji sa nosačem ili bojom u dozi od 1 mg po kg, u ovoj studiji oporavka posle moždanog udara. Kombinacija je poboljšala funkcionalni oporavak u odnosu na svaki deo zasebno, iako su zapremine infarkta bile slične onima uz samu boju. Pošto pritisak nije povećavan, ovo podržava interakciju kiseonika i boje, ali ne govori da li 2 do 3 atmosfere donose išta dodatno u odnosu na sam kiseonik.

Izveštaji o ljudima svode se na prikaze slučajeva. Osoba stara 52 godine sa teškom stečenom methemoglobinemijom primila je kiseonik uz intravensku boju u dozi od 1 mg po kg, a zatim HBOT pri približno 2.2 atmosfere tokom 90 minuta, kako je opisano u ovom prikazu hitnog slučaja. Uzastopne intervencije za spasavanje ne mogu razdvojiti prirodni tok stanja od efekata boje, kiseonika i pritiska. Nasuprot tome, u slučaju povezanom sa dapsonom, 2.5 atmosfere tokom 2 sata imalo je mali efekat pre nego što je boja u dozi od 1.5 mg po kg brzo delovala, prema ovom prikazu uzastopnog lečenja. To govori protiv zamene boje HBOT-om, ali ne ispituje istovremenu terapiju. Često citirani radovi na miševima sa 810 nm ispituju boju uz svetlost bez ikakve komore, a indeksirani su pod PMID 35059872 i PMID 31372913, pa ne mogu potvrditi protokol koji uključuje komoru.

Zašto više kiseonika uz redoks boju ne znači automatski sinergiju

Sami redoks ciklusi boje troše kiseonik: intravenska primena boje u mikromolarnoj koncentraciji povećala je potrošnju kiseonika celog organizma kod pacova za približno polovinu, pri čemu je redukovana boja prenosila elektrone neposredno na kiseonik, u ovoj metaboličkoj studiji. Njen efekat na reaktivne kiseonične vrste zavisi od supstrata: povećava se uz supstrate kompleksa I, a smanjuje uz sukcinat u izolovanim srčanim mitohondrijama (studija o supstratima). Bez svetlosti postoje dve otvorene hipoteze: dodatni kiseonik podržava ponovnu oksidaciju boje tamo gde je transport narušen ili povećava oksidativni tok nastao ciklusima boje. Ne postoji pravilo prema kojem boja postaje snažniji antioksidans kako pritisak raste.

Dodavanje crvene svetlosti menja mehanizam. Fotoaktivirana boja prenosi energiju ili elektrone na kiseonik i stvara oksidujuće vrste, uključujući singletni kiseonik, zbog čega je dodatni kiseonik pojačao uništavanje bakterija u eksperimentu u posudi. Ista hemija oštećuje pogrešnu metu: osvetljena boja u izolovanim mitohondrijama jetre pacova izazvala je stvaranje oksidanasa, iscrpljivanje glutationa, razdvajanje oksidacije i fosforilacije i smanjenu proizvodnju ATP-a, u ovoj studiji mitohondrijske fototoksičnosti. Dokazana sinergija jeste fotodinamička citotoksičnost, pogodna za uništavanje mikroba, a ne za podsticanje stvaranja energije u zdravom tkivu.

Bezbednost zavisi od konkretne usluge, a ne samo od boje

Svaki od ovih pojmova zahteva sopstvenu procenu pre tretmana, a kombinacija uvodi moguće interakcije koje opšta stranica o bezbednosti boje ne može da obuhvati.

Procena pre ulaska u komoru počinje rizicima od pritiska i kiseonika: nelečenim pneumotoraksom, opstruktivnom ili buloznom bolešću pluća, nemogućnošću izjednačavanja pritiska u ušima, konvulzijama u anamnezi, nedavnom operacijom grudnog koša ili oka i ugrađenim uređajima. Zaštita od požara sastavni je deo sistema. Pismo FDA o bezbednoj upotrebi hiperbaričnih uređaja zahteva poštovanje uputstava proizvođača, uzemljenje, obuku osoblja, neprekidan nadzor, održavanje uređaja, zabranu unošenja nedozvoljenih električnih predmeta i odgovarajuću odeću prema standardima NFPA 99 i ASME PVHO-1. Svetlosni panel nikada se ne sme jednostavno uneti u komoru bogatu kiseonikom; kompatibilnost mora biti dokumentovana u uputstvu za komoru i programu zaštite od požara.

Procena pre primene leka prati njegovo uputstvo. Nedostatak G6PD je kontraindikacija navedena u uputstvu; boja je inhibitor monoaminooksidaze sa posebno istaknutim upozorenjem u okviru o serotoninskom sindromu pri primeni sa serotonergičkim lekovima i nekim opioidima. Svaku promenu terapije treba da vodi lekar koji propisuje lek, a trudnoću i funkciju bubrega i jetre treba proceniti. Boja takođe ometa pulsnu oksimetriju, pa je za merenje saturacije potrebna alternativna metoda kada je tačnost važna. Ove razlike važne su za čitaoce koje zanimaju niske vrednosti kiseonika kod bolesti pluća ili stanja sa umorom, kao što je ME/CFS.

Komora koju je FDA odobrila za stavljanje u promet ne znači da je ta agencija procenila metilensko plavo uz HBOT ili bilo koji protokol za mitohondrije, kognitivne funkcije ili dugovečnost. Komore su uglavnom uređaji klase II, odobreni putem postupka 510(k) za indikacije navedene u njihovoj sopstvenoj dokumentaciji. Prethodno navedeno pismo FDA predstavlja saopštenje o bezbednosti, a ne potvrdu efikasnosti.

Kontrolna lista za dokaze o kombinaciji: originalni materijal za ovaj članak

Koristite ovu kontrolnu listu za procenu rada ili stranice klinike. Verodostojan protokol navodi svaku stavku u pisanom obliku. Ako bilo koja stavka nedostaje, tvrdnja je nedovoljno određena, a ne obećavajuća.

Komponente: model komore sa statusom odobrenja; komora za jednu ili više osoba; tačan pritisak u apsolutnim atmosferama; udeo kiseonika koji pacijent udiše; vreme udisanja kiseonika sa pauzama za vazduh; ukupno vreme u komori; broj i učestalost seansi. Lek i njegova formulacija; put primene; doza u mg po kg; maksimalna kumulativna doza; interval između primene doze i ulaska u komoru. Ako je uključena svetlost: talasna dužina; iradijansa; fluenca; trajanje; vreme primene u odnosu na boju; kao i to da li je izvor unutar ili izvan komore, uz dokumentovanu kompatibilnost sa hiperbaričnim uslovima.

Poređenja: u studiji grupe moraju obuhvatiti kombinaciju, svaki deo zasebno i, u idealnom slučaju, grupu sa prividnim tretmanom ili standardnim lečenjem, uz randomizaciju i unapred definisan primarni ishod. Serija merenja pre i posle primene celog paketa ne može pripisati korist kombinaciji. Za stranicu klinike pitajte koje su od tih grupa citirani radovi zaista uključivali. Navođenje ispitivanja same boje uz ispitivanja samog HBOT-a predstavlja sklapanje kombinacije pomoću bibliografije, a ne dokaz sinergije.

Ishodi: navedite krajnji ishod, metodu merenja i vremensku tačku. Funkcionalne skale, zapremine lezija, broj mikroorganizama i ocene simptoma predstavljaju različite tvrdnje sa različitim instrumentima merenja. Promene zamenskih pokazatelja tokom seanse, kao što je viša vrednost na monitoru tokom udisanja kiseonika, ne dokazuju trajnu korist.

Bezbednosne mere: pisana procena bolesti pluća, izjednačavanja pritiska u ušima, konvulzija u anamnezi, statusa G6PD, serotonergičkih i opioidnih lekova, trudnoće i funkcije bubrega i jetre; neprekidan nadzor obučenog osoblja za hiperbarične tretmane; postupci za barotraumu i toksičnost kiseonika; plan hitne dekompresije; mere zaštite od požara i spisak zabranjenih predmeta; beleženje neželjenih događaja; i naveden plan praćenja kiseonika s obzirom na ometanje pulsne oksimetrije bojom.

Kada stranica ne može da pruži ove stavke, primenite isti postupak provere koji biste koristili da proverite protokol pronađen na internetu. Zatražite publikaciju koja je ispitala baš taj paket, pročitajte koje je grupe uključivala i nemojte uverljiv mehanizam tretirati kao izmeren ishod. Kombinacija koja zvuči logično i dalje može biti neispitana, a u ovom slučaju jedina ispitana interakcija pojačava hemijske procese koje biste najmanje želeli da usmerite na zdravo tkivo.