Metilensko plavo za depresiju i anksioznost: ispitivanja, ograničenja i rizik od interakcija

Metilensko plavo se daje psihijatrijskim pacijentima od 1890-ih, testira se u kontrolisanim ispitivanjima od 1980-ih i proučava u životinjskim modelima koji daju neuobičajeno jasno izražene krive odnosa doze i odgovora. Čitalac koji pretražuje „metilensko plavo depresija“ nalazi sve tri vrste dokaza pomešane, bez oznaka koje ih razdvajaju.

To razdvajanje je važno. Celokupni kontrolisani dokazi na ljudima o uticaju na raspoloženje svode se na dva ispitivanja i jedan laboratorijski eksperiment sa izlaganjem, a oba registrovana ispitivanja završena su pre više od jedne decenije. Ovaj članak prikazuje šta je svako od njih pokazalo. Ne preporučuje metilensko plavo kao terapiju za poremećaj raspoloženja.

Zašto se jedna boja našla u literaturi o raspoloženju

Metilensko plavo bilo je prvo potpuno sintetičko jedinjenje korišćeno kao lek. Monoaminooksidaza A, skraćeno MAO-A, razgrađuje serotonin, a lekovi koji je blokiraju predstavljaju priznate antidepresive. Ramsay, Dunford i Gillman merili su dejstvo na prečišćenu ljudsku MAO-A i naveli konstantu inhibicije od približno 27 nanomola, uz reverzibilnu inhibiciju. Za MAO-B bila je potrebna više od pedeset puta veća koncentracija. Isti molekul takođe inhibira sintazu azot-monoksida i gvanilat-ciklazu, zbog čega pregledni rad iz 2017. autora Delport i saradnika antidepresivno dejstvo posmatra kao delovanje na više meta, a ne kao rezultat delovanja na jedan receptor.

To objašnjava zašto je literatura o životinjskim istraživanjima istovremeno obećavajuća i neobična. Kod pacova metilensko plavo izaziva ponašanje nalik onome pri delovanju antidepresiva u testu prisilnog plivanja samo unutar određenog raspona doza: Eroglu i Caglayan uočili su efekte između 15 i 30 mg/kg, ali ne i pri 60 mg/kg, uz istu krivu u obliku obrnutog slova U za ponašanje koje ukazuje na anksiolitičko dejstvo. Mikroinjekcija u dorzalnu periakveduktalnu sivu masu delovala je pri 30 nanomola, ali ne van tog raspona. To je hormeza, a kriva takvog oblika ne može se ekstrapolirati na više doze.

Ispitivanja iz 1980-ih i placebo doza koja možda to nije bila

Naylor i saradnici sproveli su dvogodišnje dvostruko slepo ukršteno ispitivanje kod 31 pacijenta sa bipolarnim poremećajem, poredeći 300 mg dnevno sa 15 mg dnevno, uz nastavak terapije litijumom. Ispitivanje je završilo sedamnaest pacijenata, a depresija je bila značajno manje izražena pri višoj dozi.

Dizajn sadrži problem koji vredi razumeti jer se ponavlja. Doza od petnaest miligrama dnevno izabrana je za „placebo“ grupu pod pretpostavkom da je neaktivna. Autori su zatim zabeležili svoje „sumnje u zaslepljenost i neizvesnost u pogledu toga da li se 15 mg metilenskog plavog dnevno može smatrati placebom“. Metilensko plavo boji urin plavozeleno, pa je svaki pacijent u ukrštenom ispitivanju tokom oba perioda uzimao boju sa vidljivim dejstvom. Ako niska doza nije bila neaktivna, ispitivanje je poredilo dve aktivne doze.

Kraće ispitivanje poredilo je 15 mg dnevno sa pravim placebom kod teškog depresivnog oboljenja tokom tri nedelje, kod 35 pacijenata, i utvrdilo značajno veće poboljšanje uz metilensko plavo. Tri nedelje i trideset pet pacijenata predstavljaju stvaran signal, ali mali.

Ukršteno ispitivanje kod bipolarnog poremećaja: najjači dokazi na ljudima

Najviše informacija pruža studija iz 2017. autora Alda i saradnika, registrovana kao NCT00214877. Učestvovalo je trideset sedam osoba sa bipolarnim poremećajem tipa I ili II; sve su uzimale lamotrigin kao glavni stabilizator raspoloženja, a većina je imala blage ili umerene rezidualne simptome. Dizajn je bio dvostruko slep i ukršten: 15 mg dnevno tokom tri meseca naspram 195 mg dnevno tokom tri meseca, nasumičnim redosledom. Autori jasno navode zašto su za poređenje izabrali nisku dozu: „Izabrali smo ovaj dizajn zato što metilensko plavo menja boju urina, pa nismo mogli da koristimo tradicionalni placebo.“

U analizi 27 pacijenata koji su završili ispitivanje:

• Depresija se više poboljšala pri višoj dozi, uz veličinu efekta od 0.71 na Hamiltonovoj skali za procenu depresije (95% CI 0.15 do 1.25, P = 0.034) i 0.80 na Montgomery-Asbergovoj skali za procenu depresije (95% CI 0.27 do 1.30, P = 0.020).
• Anksioznost se više poboljšala pri višoj dozi, uz veličinu efekta od 0.79 na Hamiltonovoj skali za procenu anksioznosti (95% CI 0.22 do 1.33, P = 0.028). Efekat se ogledao u stavkama koje mere psihičku anksioznost; somatska anksioznost dostigla je statističku značajnost samo u analizi prema nameri lečenja.
• Manični simptomi ostali su slabo izraženi i stabilni, bez prelaska u hipomaniju ili maniju.
• Kognitivne sposobnosti nisu se promenile ni na jednom od šest zadataka, uključujući verbalno učenje, izvršne funkcije i prisećanje.

Deset od 37 učesnika odustalo je, jedan zbog plavog urina, jedan zbog porasta anksioznosti i jedan nakon kliničkog pogoršanja. Neželjena dejstva bila su prolazna i blaga, uglavnom peckanje u mokraćnim putevima, dijareja, mučnina i glavobolja. Između 20 i 27 učesnika uzimalo je antidepresiv ili antipsihotik tokom celog ispitivanja, a u ispitivanju nije prijavljena serotoninska toksičnost.

To nije bila populacija sa teškom depresijom. Početni rezultati bili su 12.7 na Montgomery-Asbergovoj skali, čiji je maksimum 60, i 7.6 na Hamiltonovoj skali sa 17 stavki: reč je o rezidualnim simptomima kod stabilizovanih pacijenata, a ne o velikom depresivnom poremećaju. Nezavisni sistematski pregled iz 2021. o lečenju anksioznosti kod bipolarnog poremećaja u remisiji ubraja ovo ispitivanje u samo dve farmakološke studije sa pozitivnim rezultatom za anksioznost među deset analiziranih randomizovanih ispitivanja i napominje da su visoka stopa odustajanja i uočljiva neželjena dejstva možda narušili zaslepljivanje.

Jedini kontrolisani eksperiment o anksioznosti na ljudima

Prvi kontrolisani eksperiment o metilenskom plavom i anksioznosti na ljudima nije bio terapijsko ispitivanje, već eksperiment konsolidacije pamćenja. Telch i saradnici uključili su odrasle osobe sa izraženim klaustrofobičnim strahom, od kojih je svaka prošla šest petominutnih izlaganja u zatvorenoj komori. Odmah nakon toga, i isključivo nakon toga, dobili su 260 mg metilenskog plavog ili placebo, uz dvostruko slepi postupak. Ponovnim testiranjem mesec dana kasnije u drugoj komori mereno je da li se strah vratio.

Rezultat je podelio grupu. Učesnici koji su sesiju izlaganja završili sa malo straha znatno su bolje zadržali to poboljšanje uz metilensko plavo, dok su oni koji su je završili i dalje uplašeni prošli lošije nego uz placebo. Čini se da lek pojačava ono što je naučeno, pa je sesija koja je učvrstila strah dovela do još većeg straha. Kontekstualno pamćenje poboljšalo se u oba slučaja, što potvrđuje da je lek dospeo do mozga. Ista doza u istom protokolu proizvela je suprotne ishode u zavisnosti od jedne promenljive, što je tema članka o tome zašto kvalitet sesije izlaganja određuje ovaj rezultat.

Ispitivanje kod PTSP-a i nezavisna ocena

Veće naknadno istraživanje bilo je randomizovano ispitivanje Zoellner i saradnika kod hroničnog PTSP-a, registrovano kao NCT01188694. Četrdeset dva pacijenta raspoređena su na pet svakodnevnih sesija imaginativnog izlaganja praćenih dozom od 260 mg metilenskog plavog, isti raspored praćen placebom ili listu čekanja, nakon koje su kasnije dobili standardnu terapiju produženim izlaganjem.

Na primarnom ishodu, Skali simptoma PTSP-a koju je ocenjivao nezavisni procenjivač, metilensko plavo nije se razlikovalo od placeba. Objavljeni rezultati u registru pokazuju rezultate nakon terapije od 17.10 uz metilensko plavo naspram 14.67 uz placebo, pri čemu su se oba poboljšala u odnosu na početnih približno 32. Razlika je išla u prilog placebu.

Dva sekundarna nalaza išla su u suprotnom smeru. Više pacijenata koji su primali metilensko plavo ocenjeno je kao oni koji su odgovorili na terapiju, uz broj pacijenata koje je potrebno lečiti od 7.5, a kvalitet života se poboljšao uz veličinu efekta od 0.58. Korist je zavisila od kapaciteta radne memorije, a ne od promena u uverenjima povezanim sa traumom.

Sistematski pregled iz 2023. o farmakološkoj modulaciji pamćenja u psihoterapiji usmerenoj na traumu zatim je svrstao metilensko plavo među sredstva koja nisu pokazala značajan efekat na smanjenje simptoma PTSP-a. To je sadašnja nezavisna ocena: nije opovrgnuto, nije potvrđeno i dokazi nisu dovoljno jaki za upotrebu van istraživačkog protokola.

Šta razlikuje ispitivane populacije

Poslednju kolonu čitajte u odnosu na drugu, a ne u odnosu na sažetak studije.

Nijedno od ovih ispitivanja nije testiralo metilensko plavo kao samostalnu terapiju za veliki depresivni poremećaj, a ClinicalTrials.gov ne navodi noviju interventnu studiju kod depresivnog ili anksioznog poremećaja od dva prethodno pomenuta ispitivanja, registrovana 2003. i 2009. godine. Svako ko opisuje metilensko plavo kao dokazani antidepresiv zapravo opisuje hipotezu iza koje stoje uverljiv mehanizam i jedno malo ispitivanje sa pozitivnim rezultatom. Nijedno ispitivanje nije prijavilo prelazak u maniju.

Rizik od interakcija je razlog za oprez

Metilensko plavo inhibira MAO-A. To ga čini zanimljivim za raspoloženje, ali i opasnim uz druge serotonergičke lekove, uključujući većinu antidepresiva. Dodavanje MAO inhibitora inhibitoru ponovnog preuzimanja povećava serotonergičku aktivnost kroz dva različita puta, a kombinacija može izazvati serotoninsku toksičnost, koja je ponekad smrtonosna.

Preparat za intravensku primenu nosi istaknuto upozorenje u okviru o tome. FDA je upozorila na ovu interakciju 2011. godine, a kasnije je naglasak suzila na intravensku primenu i određene antidepresive. Metilensko plavo je i sastojak nekih preparata za ublažavanje bola u mokraćnim putevima, što je dovelo do najmanje jednog slučaja nakon oralne primene kod pacijenta koji je uzimao više serotonergičkih lekova. Vodič za interakcije lekova razlaže rizik prema klasi leka i putu primene.

Nijedno ispitivanje raspoloženja ne pobija ovu zabrinutost, ali je nijedno ni ne razrešava. Oba su sprovedena kod pacijenata koji su uglavnom uzimali dodatne psihijatrijske lekove i nijedno nije prijavilo serotoninsku toksičnost. To je ohrabrujuće u okviru malih, nadziranih ispitivanja sa kriterijumima isključivanja, ali ne predstavlja garanciju bezbednosti za samoinicijativno kombinovanje. Serotoninska toksičnost ispoljava se kao uznemirenost ili konfuzija, povišena temperatura ili obilno znojenje, ubrzan rad srca, tremor, ukočenost mišića i nevoljni trzaji i nije stanje koje treba procenjivati kod kuće.

Kakve veze s tim ima stepen kvaliteta proizvoda

Dve bočice sa istom etiketom mogu se razlikovati po tome šta još sadrže. Usaglašenost sa USP monografijom jeste ono što kupac može da proveri, a proizvod koji nije usaglašen verovatno je materijal tekstilnog kvaliteta, koji može sadržati organske nečistoće kao što su Azure B i Azure C, rezidualne rastvarače i teške metale u koncentracijama koje farmaceutska specifikacija ograničava.

Većina prodavaca koji koriste izraz „testirano od strane treće strane“ ispituje samo teške metale, a zatim taj pojedinačni skup analiza predstavlja kao da zadovoljava celu specifikaciju. Blupreme ispituje kompletnu USP specifikaciju: identitet, čistoću, organske nečistoće, rezidualne rastvarače, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine, i objavljuje sertifikat analize za svaku seriju. Pravilno čitanje tog sertifikata znači proveru broja serije, laboratorije, metoda i graničnih vrednosti, a ne samo traženje oznake da je proizvod prošao test.

Iskren zaključak

Ispitivanje kod bipolarnog poremećaja pruža najjače dokaze na ljudima i pokazuje umeren efekat dodatka terapiji na rezidualne simptome u stabilizovanoj populaciji sa blagim simptomima. Ispitivanje kod teške depresije trajalo je tri nedelje i obuhvatilo trideset pet pacijenata. Eksperiment sa klaustrofobijom pokazuje stvaran efekat na konsolidaciju pamćenja koji može delovati u oba smera. Ispitivanje kod PTSP-a nije ponovilo pozitivan rezultat na svom primarnom ishodu. Od tada nije bilo novih ispitivanja.

Tako izgleda obećavajući mehanizam pre nego što postane terapija, ali tako izgleda i kada se jedinjenje prodaje na osnovu svog mehanizma umesto svojih rezultata. Ako uzimate propisani antidepresiv, MAO inhibitor, opioid ili bilo koji drugi serotonergički lek, taj spisak treba da bude na početku razgovora, pre bilo kakvog pitanja o dozi. Kompletna biblioteka istraživanja sadrži indeks ispitivanja i eksperimentalnih studija na kojima se zasnivaju ove tvrdnje. Počnite od pregleda neželjenih dejstava i kontraindikacija i pregleda onoga što istraživanja na ljudima potkrepljuju, a pročitajte i dokaze koji se odnose konkretno na bipolarni poremećaj ako je to vaša dijagnoza. Nemojte prekidati propisanu terapiju da biste napravili mesta za eksperimentalnu.