Bluja e metilenit për depresionin dhe ankthin: provat klinike, kufizimet dhe rreziku i ndërveprimeve

Bluja e metilenit u është dhënë pacientëve psikiatrikë që nga vitet 1890, është testuar në prova të kontrolluara që nga vitet 1980 dhe është studiuar në modele shtazore që japin kurba dozë-përgjigje jashtëzakonisht të qarta. Një lexues që kërkon për "blu metileni depresion" i gjen të tria llojet e provave të përziera së bashku, pa emërtimet që i dallojnë.

Ky dallim ka rëndësi. Të gjitha provat e kontrolluara te njerëzit për humorin përbëhen nga dy prova klinike dhe një eksperiment laboratorik me ekspozim, dhe të dyja provat e regjistruara përfunduan më shumë se një dekadë më parë. Ky artikull trajton gjetjet e secilës. Ai nuk e rekomandon blunë e metilenit si trajtim për një çrregullim të humorit.

Pse një ngjyrues përfundoi në literaturën mbi humorin

Bluja e metilenit ishte përbërësi i parë plotësisht sintetik që u përdor si bar. Monoaminë oksidaza A, e shkurtuar MAO-A, zbërthen serotoninën, dhe barnat që e bllokojnë janë antidepresivë të njohur. Ramsay, Dunford dhe Gillman matën efektin mbi MAO-A njerëzore të pastruar dhe raportuan një konstante frenimi afër 27 nanomolar, me frenim të kthyeshëm. MAO-B kërkonte më shumë se pesëdhjetëfishin e përqendrimit. E njëjta molekulë frenon edhe sintazën e oksidit nitrik dhe guanilat ciklazën, prandaj rishikimi i vitit 2017 nga Delport dhe kolegët e trajton veprimin antidepresiv si veprim mbi shumë objektiva, jo si rezultat të një receptori të vetëm.

Kjo shpjegon pse literatura mbi kafshët është njëkohësisht premtuese dhe e pazakontë. Te minjtë, bluja e metilenit shkakton sjellje të ngjashme me efektin antidepresiv në testin e notimit të detyruar vetëm brenda një intervali dozash: Eroglu dhe Caglayan gjetën efekte midis 15 dhe 30 mg/kg dhe asnjë efekt në 60 mg/kg, me të njëjtën kurbë në formë U-je të përmbysur për sjelljen anksiolitike. Mikroinjektimi në lëndën gri periakueduktale dorsale pati efekt në 30 nanomole dhe jo jashtë atij intervali. Kjo është hormezë, dhe një kurbë me këtë formë nuk mund të ekstrapolohet drejt dozave më të larta.

Provat e viteve 1980 dhe doza placebo që mund të mos ketë qenë e tillë

Naylor dhe kolegët kryen një provë të kryqëzuar dyvjeçare me verbim të dyfishtë te 31 pacientë me çrregullim bipolar, duke krahasuar 300 mg në ditë me 15 mg në ditë, ndërsa trajtimi me litium vazhdonte. Shtatëmbëdhjetë e përfunduan provën, dhe depresioni ishte dukshëm më pak i rëndë me dozën më të lartë.

Modeli i studimit përmban një problem që ia vlen të kuptohet, sepse përsëritet. Pesëmbëdhjetë miligramë në ditë u zgjodhën për krahun "placebo", duke supozuar se kjo dozë ishte joaktive. Autorët më pas shënuan "dyshimet për verbimin dhe pasigurinë nëse 15 mg blu metileni në ditë mund të konsideroheshin apo jo placebo". Bluja e metilenit e ngjyros urinën në blu të gjelbër, kështu që çdo pacient në provën e kryqëzuar merrte një ngjyrues dukshëm aktiv gjatë të dyja periudhave. Nëse doza e ulët nuk ishte inerte, prova krahasonte dy doza aktive.

Një provë më e shkurtër krahasoi 15 mg në ditë me një placebo të mirëfilltë në sëmundje depresive të rëndë gjatë tre javëve, te 35 pacientë, dhe gjeti përmirësim dukshëm më të madh me blunë e metilenit. Tre javë dhe tridhjetë e pesë pacientë japin një sinjal real, por të vogël.

Prova e kryqëzuar për çrregullimin bipolar: provat më të forta te njerëzit

Prova më informuese është studimi i vitit 2017 nga Alda dhe kolegët, i regjistruar si NCT00214877. Tridhjetë e shtatë pjesëmarrës me çrregullim bipolar I ose II, të gjithë duke marrë lamotriginë si stabilizuesin kryesor të humorit, shumica me simptoma të mbetura të lehta ose mesatare. Modeli ishte një provë e kryqëzuar me verbim të dyfishtë: 15 mg në ditë për tre muaj kundrejt 195 mg në ditë për tre muaj, në rend të rastësishëm. Autorët e shprehin qartë arsyen e përdorimit të dozës së ulët si krahasues: "Zgjodhëm këtë model sepse bluja e metilenit ndryshon ngjyrën e urinës, prandaj nuk mund të përdornim një placebo tradicional."

Në analizën e 27 pacientëve që e përfunduan provën:

• Depresioni u përmirësua më shumë me dozën më të lartë, me një madhësi efekti prej 0.71 në Shkallën Hamilton të Vlerësimit të Depresionit (95% CI 0.15 deri në 1.25, P = 0.034) dhe 0.80 në Shkallën Montgomery-Asberg të Vlerësimit të Depresionit (95% CI 0.27 deri në 1.30, P = 0.020).
• Ankthi u përmirësua më shumë me dozën më të lartë, me një madhësi efekti prej 0.79 në Shkallën Hamilton të Vlerësimit të Ankthit (95% CI 0.22 deri në 1.33, P = 0.028). Efekti lidhej me zërat e ankthit psikik; ankthi somatik arriti rëndësi statistikore vetëm në analizën sipas synimit për trajtim.
• Simptomat maniake mbetën të ulëta dhe të qëndrueshme, pa kalim drejt hipomanisë ose manisë.
• Funksionet njohëse nuk ndryshuan në asnjërën nga gjashtë detyrat, përfshirë të nxënit verbal, funksionin ekzekutiv dhe kujtesën e rikujtimit.

Dhjetë nga 37 pjesëmarrësit u tërhoqën, një për shkak të urinës blu, një sepse ankthi u shtua dhe një pas përkeqësimit klinik. Efektet anësore ishin kalimtare dhe të lehta, kryesisht djegie në traktin urinar, diarre, të përziera dhe dhimbje koke. Midis 20 dhe 27 pjesëmarrësve merrnin një antidepresiv ose një antipsikotik gjatë gjithë provës, dhe prova nuk raportoi toksicitet serotoninergjik.

Popullata nuk kishte depresion të rëndë. Pikëzimet fillestare ishin 12.7 në shkallën Montgomery-Asberg, e cila shkon deri në 60, dhe 7.6 në shkallën Hamilton me 17 zëra: simptoma të mbetura te pacientë të stabilizuar, jo çrregullim depresiv madhor. Një rishikim sistematik i pavarur i vitit 2021 mbi trajtimin e ankthit në çrregullimin bipolar në remision e numëron këtë provë si një nga vetëm dy studime farmakologjike me rezultat pozitiv për ankthin ndër dhjetë prova të randomizuara të shqyrtuara, dhe vëren se shkalla e lartë e tërheqjes dhe efektet anësore të dallueshme mund ta kenë cenuar verbimin.

Eksperimenti i vetëm i kontrolluar te njerëzit për ankthin

Eksperimenti i parë i kontrolluar te njerëzit mbi blunë e metilenit dhe ankthin nuk ishte një provë trajtimi, por një eksperiment për konsolidimin e kujtesës. Telch dhe kolegët rekrutuan të rritur me frikë të theksuar klaustrofobike, secili prej të cilëve përfundoi gjashtë prova ekspozimi nga pesë minuta në një dhomë të mbyllur. Menjëherë pas tyre, dhe vetëm pas tyre, ata morën 260 mg blu metileni ose placebo, me verbim të dyfishtë. Ritestimi një muaj më vonë në një dhomë tjetër mati nëse frika ishte rikthyer.

Rezultati e ndau grupin. Pjesëmarrësit që e përfunduan seancën e ekspozimit me pak frikë e ruajtën atë përfitim dukshëm më mirë me blunë e metilenit, ndërsa ata që e përfunduan ende të frikësuar dolën më keq sesa me placebo. Bari duket se përforcon çfarëdo që është mësuar, kështu që një seancë që konsolidoi frikën prodhoi më shumë frikë. Kujtesa kontekstuale u përmirësua në të dyja rastet, gjë që konfirmon se bari arriti në tru. E njëjta dozë në të njëjtin protokoll dha rezultate të kundërta në varësi të një ndryshoreje, e cila është tema e arsyes pse cilësia e një seance ekspozimi përcakton këtë rezultat.

Prova për PTSD dhe një vlerësim i pavarur

Studimi pasues më i madh ishte prova e randomizuar e Zoellner dhe kolegëve për PTSD kronike, e regjistruar si NCT01188694. Dyzet e dy pacientë morën pesë seanca ditore ekspozimi imagjinativ të ndjekura nga 260 mg blu metileni, të njëjtin program të ndjekur nga placebo, ose u vendosën në një listë pritjeje që më vonë mori ekspozimin e zgjatur standard.

Në rezultatin parësor, Shkallën e Simptomave të PTSD të vlerësuar nga një vlerësues i pavarur, bluja e metilenit nuk u dallua nga placebo. Rezultatet e publikuara në regjistër tregojnë pikëzime pas trajtimit prej 17.10 me blunë e metilenit kundrejt 14.67 me placebo, të dyja të përmirësuara nga rreth 32 në fillim. Dallimi favorizonte placebon.

Dy gjetje dytësore shkuan në drejtimin tjetër. Më shumë pacientë që morën blunë e metilenit u vlerësuan si persona që iu përgjigjën trajtimit, me një numër të nevojshëm për trajtim prej 7.5, dhe cilësia e jetës u përmirësua me një madhësi efekti prej 0.58. Përfitimi varej nga kapaciteti i kujtesës së punës, jo nga ndryshimet në bindjet e lidhura me traumën.

Një rishikim sistematik i vitit 2023 mbi modulimin farmakologjik të kujtesës në psikoterapinë e përqendruar te trauma më pas e grupoi blunë e metilenit me agjentët që nuk treguan efekt domethënës në uljen e simptomave të PTSD. Ky është interpretimi aktual i pavarur: as i rrëzuar, as i vërtetuar dhe jo mjaftueshëm i fortë për përdorim jashtë një protokolli kërkimor.

Çfarë i dallon popullatat

Lexojeni kolonën e fundit duke e krahasuar me të dytën, jo me përmbledhjen e studimit.

Asnjëra nga këto prova nuk e testoi blunë e metilenit si trajtim të vetëm për çrregullimin depresiv madhor, dhe ClinicalTrials.gov nuk rendit asnjë studim ndërhyrës për një çrregullim depresiv ose ankthi më të ri se dy të mësipërmit, të cilët u regjistruan në 2003 dhe 2009. Kushdo që e përshkruan blunë e metilenit si antidepresiv të provuar po përshkruan një hipotezë me një mekanizëm të besueshëm dhe një provë të vogël pozitive që e mbështet. Asnjë provë nuk ka raportuar kalim në mani.

Rreziku i ndërveprimeve është arsyeja për kujdes

Bluja e metilenit frenon MAO-A. Kjo e bën interesante për humorin, por është edhe ajo që e bën të rrezikshme krahas barnave të tjera serotoninergjike, përfshirë shumicën e antidepresivëve. Një frenues i MAO i shtuar te një frenues i rimarrjes e rrit aktivitetin serotoninergjik përmes dy rrugëve të veçanta, dhe kombinimi mund të shkaktojë toksicitet serotoninergjik, i cili ndonjëherë është fatal.

Produkti intravenoz mban një paralajmërim të theksuar në kornizë për këtë. FDA paralajmëroi për ndërveprimin në 2011 dhe më vonë e përqendroi paralajmërimin te administrimi intravenoz dhe disa antidepresivë të caktuar. Bluja e metilenit është gjithashtu përbërës në disa produkte analgjezike për traktin urinar, prej nga ka lindur të paktën një rast pas marrjes nga goja te një pacient që merrte disa barna serotoninergjike. Udhëzuesi për ndërveprimet e barnave e zbërthen rrezikun sipas klasës së barnave dhe rrugës së administrimit.

Asnjëra nga provat për humorin nuk e kundërshton këtë shqetësim, por asnjëra nuk e zgjidh atë. Të dyja u kryen te pacientë që kryesisht merrnin mjekime të tjera psikiatrike dhe asnjëra nuk raportoi toksicitet serotoninergjik. Kjo është qetësuese brenda provave të vogla, të monitoruara, me kritere përjashtimi, por nuk përbën një garanci sigurie për kombinime të ndërmarra vetë. Toksiciteti serotoninergjik shfaqet me agjitacion ose konfuzion, ethe ose djersitje të rëndë, rrahje të shpejta të zemrës, dridhje, ngurtësi muskulore dhe kontraktime të pavullnetshme, dhe nuk është një gjendje që duhet vlerësuar në shtëpi.

Çfarë lidhjeje ka shkalla e cilësisë së produktit

Dy shishe me të njëjtën etiketë mund të ndryshojnë për nga përbërësit e tjerë të pranishëm. Përputhshmëria me monografinë USP është ajo që mund të kontrollojë një blerës, dhe një produkt që nuk përputhet ka gjasa të jetë material i cilësisë për përdorim tekstil, i cili mund të përmbajë papastërti organike si Azure B dhe Azure C, tretës të mbetur dhe metale të rënda në nivele që kufizohen nga një specifikim farmaceutik.

Shumica e shitësve që përdorin shprehjen "i testuar nga një palë e tretë" testojnë vetëm metalet e rënda dhe asgjë tjetër, pastaj e paraqesin atë grup të vetëm analizash sikur të përmbushte specifikimin e plotë. Blupreme teston specifikimin e plotë USP: identitetin, pastërtinë, papastërtitë organike, tretësit e mbetur, papastërtitë elementare, mbetjen pas kalcinimit, kufijtë mikrobikë dhe endotoksinat bakteriale, dhe publikon certifikatën e analizës për çdo lot. Leximi i saktë i saj nënkupton kontrollimin e numrit të lotit, laboratorit, metodave dhe kufijve, në vend që të kërkohet thjesht një shenjë miratimi.

Përfundimi i sinqertë

Prova për çrregullimin bipolar përbën provat më të forta te njerëzit dhe tregon një efekt shtesë mesatar mbi simptomat e mbetura në një popullatë të stabilizuar, me simptoma të lehta. Prova për depresionin e rëndë zgjat tre javë dhe përfshin tridhjetë e pesë pacientë. Eksperimenti për klaustrofobinë tregon një efekt real mbi konsolidimin e kujtesës që mund të veprojë në të dyja drejtimet. Prova për PTSD nuk e përsëriti efektin në rezultatin e saj parësor. Që atëherë nuk është testuar asgjë.

Kështu duket një mekanizëm premtues përpara se të bëhet trajtim, dhe kështu duket edhe kur një përbërës shitet mbi bazën e mekanizmit të tij, në vend të rezultateve. Nëse merrni një antidepresiv me recetë, një frenues të MAO, një opioid ose ndonjë bar tjetër serotoninergjik, ajo listë duhet të jetë në fillim të bisedës, përpara çdo pyetjeje për dozën. Biblioteka e plotë e kërkimeve rendit provat klinike dhe studimet eksperimentale që qëndrojnë pas këtyre pohimeve. Filloni me përmbledhjen e efekteve anësore dhe kundërindikacioneve dhe rishikimin e asaj që mbështesin kërkimet te njerëzit, dhe lexoni provat posaçërisht për çrregullimin bipolar nëse kjo është diagnoza juaj. Mos e ndërprisni një bar të përshkruar për t'i bërë vend një bari eksperimental.