Metylénová modrá a HBOT: prináša hyperbarický kyslík ďalší úžitok?

Stránka kliniky ponúka metylénovú modrú s HBOT na podporu energie, kognitívnych funkcií alebo zotavenia. Niekedy sa pridá panel s červeným svetlom a balík sa označuje ako metylénová modrá s červeným svetlom a hyperbarickým kyslíkom. Stránka odkazuje na mitochondrie, prísun kyslíka a niekoľko odborných prác. Cena sa uvádza za jedno sedenie. Otázka, ktorú si čitateľ potrebuje položiť, je konkrétnejšia než to, či každá zložka znie vierohodne. Ide o to, či niekto otestoval presne túto kombináciu a zmeral jej dodatočný prínos oproti jednotlivým zložkám použitým samostatne.

Práve touto otázkou sa zaoberá tento prehľad. Balík zahŕňa až štyri nezávisle meniteľné intervencie: tlak v komore, dávku kyslíka, liekovú formuláciu a načasovanie podania a expozíciu svetlu. Dôkazy o jednej zložke nie sú dôkazmi o celom balíku a najlepší priamy výsledok skúmania kombinácie poukazuje skôr na zosilnené fotodynamické usmrcovanie než na všeobecnú podporu mitochondrií.

Štyri intervencie pod jedným názvom

Prvým pojmom je tlak. Klinická hyperbarická oxygenoterapia, zvyčajne označovaná ako HBOT, znamená dýchanie kyslíka vo vysokej koncentrácii pri tlaku vyššom než okolitý tlak, bežne približne 1.9 až 3.0 absolútnej atmosféry, s obdobiami dýchania kyslíka trvajúcimi približne 90 až 120 minút vrátane prestávok na dýchanie vzduchu. V jednomiestnej komore sa tlak vytvára kyslíkom; vo viacmiestnej komore sa vytvára vzduchom, pričom pacient dýcha kyslík cez kuklu alebo masku. Tlak a podiel kyslíka sa menia nezávisle, takže označenie mierna hyperbarická terapia bez oboch čísel neurčuje ani jeden z nich.

Druhým pojmom je prísun kyslíka. Pri 2 atmosférach a dýchaní čistého kyslíka stúpa množstvo kyslíka rozpusteného v plazme vysoko nad normál popri kyslíku viazanom na hemoglobín. Táto rozpustená frakcia je základom uznávaných použití, ako sú plynová embólia a ohrozené transplantáty, uvedených v zozname indikácií Undersea and Hyperbaric Medical Society. Je tiež príčinou toxických účinkov: barotraumy uší a prínosových dutín, pľúcnej toxicity kyslíka, prechodnej krátkozrakosti a záchvatov pri vyšších tlakoch kyslíka.

Tretím pojmom je lieková formulácia. V tme farbivo funguje ako redoxný cykler a alternatívny prenášač elektrónov: prijíma elektróny za vzniku leukometylénovej modrej a pri opakovanom cykle ich odovzdáva ďalej, ako vysvetľuje článok o tom, ako metylénová modrá funguje pri prenose elektrónov. Sem patria prípravok, cesta podania, dávka v mg na kg a načasovanie vo vzťahu k pobytu v komore. Americké schválené informácie o injekčnom prípravku uvádzajú získanú methemoglobinémiu a dávku 1 mg na kg podľa informácií o predpisovaní lieku ProvayBlue, čo nie je overená dávka pre plánované kombinované sedenia.

Štvrtým pojmom je expozícia svetlu, ktorá sa vyskytuje len v niektorých ponukách. Červené svetlo pri 630 až 680 nm sa prekrýva s absorpčným pásmom farbiva v blízkosti 664 nm a môže spustiť fotosenzibilizačné chemické reakcie; blízke infračervené svetlo pri 810 nm je slabým priamym aktivátorom farbiva, ako uvádza prehľad o metylénovej modrej a terapii červeným svetlom. Vlnová dĺžka, intenzita ožiarenia, fluencia a interval medzi podaním lieku a osvetlením určujú režim pôsobenia podľa sprievodcu vlnovou dĺžkou, intenzitou ožiarenia a geometriou. Červené svetlo bez týchto čísel je optickým ekvivalentom hyperbarickej terapie bez uvedenia tlaku.

Čo literatúra o kombinácii skutočne testovala

Žiadna kontrolovaná štúdia na ľuďoch nájdená pre tento prehľad nepreukazuje dodatočný systémový prínos metylénovej modrej spolu so skutočnou HBOT oproti obom zložkám použitým samostatne. Existujúce dôkazy spadajú do troch skupín a každá odpovedá na inú otázku.

Najpriamejší experiment s kombináciou sa uskutočnil in vitro. Bisland a kolegovia vystavili S. aureus a P. aeruginosa, v planktonickej forme aj vo forme biofilmu, farbivu a filtrovanému červenému svetlu pri 600 až 800 nm, s čistým kyslíkom pri 2 atmosférach aj bez neho, ako uvádza táto štúdia kyslíka vo fotodynamickej terapii. Pridanie kyslíka pod tlakom zvýšilo usmrcovanie o viac než jeden logaritmický rád pri 5 J na štvorcový cm a o viac než dva logaritmické rády pri 10 J na štvorcový cm. Ide o skutočný dodatočný prínos kyslíka pri fotodynamickej terapii v laboratórnej miske, nie o dôkaz, že kyslík pod tlakom spolu s farbivom zlepšuje kognitívne funkcie alebo energiu u ľudí.

Najbližší faktorový experiment na zvieratách využíval normobarickú hyperoxiu, nie HBOT. Rodriguez a kolegovia priradili potkany so 60-minútovým uzáverom tepny ku kombináciám vzduchu alebo kyslíka s nosným roztokom alebo farbivom v dávke 1 mg na kg v tejto štúdii zotavenia po cievnej mozgovej príhode. Kombinácia zlepšila funkčné zotavenie oproti každej zložke použitej samostatne, hoci objemy infarktu boli podobné ako pri samotnom farbive. Keďže sa nič nepodávalo pod zvýšeným tlakom, výsledok podporuje interakciu kyslíka a farbiva, ale nehovorí nič o tom, či 2 až 3 atmosféry prinášajú niečo navyše oproti samotnému kyslíku.

Správy o ľuďoch sú na úrovni kazuistík. 52-ročný pacient so závažnou získanou methemoglobinémiou dostal kyslík a intravenózne farbivo v dávke 1 mg na kg, po ktorých nasledovala HBOT pri približne 2.2 atmosféry počas 90 minút, ako opisuje táto kazuistika urgentnej liečby. Postupné použitie záchranných zásahov nedokáže oddeliť prirodzený priebeh od účinkov farbiva, kyslíka a tlaku. Ako protipríklad slúži prípad súvisiaci s dapsonom, pri ktorom 2.5 atmosféry počas 2 hodín priniesli malý účinok, kým farbivo v dávke 1.5 mg na kg následne rýchlo zabralo, ako uvádza táto kazuistika postupnej liečby. To svedčí proti nahrádzaniu farbiva pomocou HBOT, ale netestuje súbežnú liečbu. Často citované práce na myšiach s 810 nm testujú farbivo so svetlom úplne bez komory; sú indexované pod PMID 35059872 a PMID 31372913, takže nemôžu potvrdiť platnosť protokolu s komorou.

Prečo viac kyslíka spolu s redoxným farbivom automaticky neznamená synergiu

Samotné redoxné cyklovanie farbiva spotrebúva kyslík: intravenózne podané farbivo v mikromolárnej koncentrácii zvýšilo celotelovú spotrebu kyslíka u potkanov približne o polovicu, pričom redukované farbivo odovzdávalo elektróny priamo kyslíku, ako uvádza táto metabolická štúdia. Jeho vplyv na reaktívne formy kyslíka závisí od substrátu: v izolovaných srdcových mitochondriách ich tvorba stúpala so substrátmi komplexu I a klesala so sukcinátom (štúdia substrátov). Bez svetla prichádzajú do úvahy dve hypotézy: dodatočný kyslík podporuje opätovnú oxidáciu farbiva tam, kde je narušený transport, alebo zvyšuje oxidačný tok vyvolaný cyklovaním farbiva. Neexistuje pravidlo, podľa ktorého by sa antioxidačné pôsobenie farbiva s rastúcim tlakom zosilňovalo.

Pridanie červeného svetla mení mechanizmus. Fotoaktivované farbivo prenáša energiu alebo elektróny na kyslík a vytvára oxidujúce formy vrátane singletového kyslíka, preto dodatočný kyslík v experimente v miske zosilnil usmrcovanie baktérií. Tá istá chémia poškodzuje nesprávny cieľ: osvetlené farbivo v izolovaných mitochondriách pečene potkanov spôsobilo tvorbu oxidantov, vyčerpanie glutatiónu, rozpojenie oxidatívnej fosforylácie a zníženú tvorbu ATP, ako uvádza táto štúdia mitochondriálnej fototoxicity. Preukázanou synergiou je fotodynamická cytotoxicita, vhodná skôr na usmrcovanie mikróbov než na dodávanie energie zdravému tkanivu.

Bezpečnosť sa týka konkrétnej služby, nie farbiva všeobecne

Každá zložka si vyžaduje vlastné vstupné posúdenie a kombinácia pridáva miesta možných interakcií, ktoré všeobecná stránka o bezpečnosti farbiva nedokáže pokryť.

Posúdenie vhodnosti pobytu v komore začína rizikami tlaku a kyslíka: neliečeným pneumotoraxom, obštrukčným alebo bulóznym ochorením pľúc, neschopnosťou vyrovnať tlak v ušiach, záchvatmi v anamnéze, nedávnou operáciou hrudníka alebo oka a implantovanými zariadeniami. Protipožiarna ochrana musí byť súčasťou celého systému. List FDA o bezpečnom používaní hyperbarických zariadení vyžaduje dodržiavanie pokynov výrobcu, uzemnenie, školenie personálu, nepretržitý dohľad, údržbu zariadenia, vylúčenie zakázaných elektrických predmetov a kompatibilný odev podľa NFPA 99 a ASME PVHO-1. Svetelný panel sa nikdy nesmie jednoducho priniesť do komory s vysokým obsahom kyslíka; jeho kompatibilita musí byť zdokumentovaná v pokynoch ku komore a v programe protipožiarnej bezpečnosti.

Posúdenie vhodnosti lieku sa riadi schválenými informáciami o farbive. Deficit G6PD je uvedenou kontraindikáciou; farbivo je inhibítor monoaminooxidázy s výrazným rámčekovým upozornením na serotonínový syndróm pri kombinácii so serotonergnými liekmi a niektorými opioidmi. Akúkoľvek zmenu liekov má riadiť predpisujúci lekár a treba posúdiť tehotenstvo aj funkciu obličiek a pečene. Farbivo tiež narúša pulznú oxymetriu, takže keď je dôležitá presnosť, saturáciu treba určiť alternatívnou metódou. Tieto rozdiely sú dôležité pre čitateľov, ktorí prichádzajú s nízkymi nameranými hodnotami kyslíka pri ochorení pľúc alebo so stavmi sprevádzanými únavou, ako je ME/CFS.

Komora povolená FDA neznamená, že agentúra hodnotila metylénovú modrú s HBOT alebo akýkoľvek protokol zameraný na mitochondrie, kognitívne funkcie či dlhovekosť. Komory sú spravidla pomôcky triedy II povolené postupom 510(k) pre indikácie uvedené v ich vlastných schválených informáciách. Vyššie uvedený list FDA je bezpečnostné oznámenie, nie potvrdenie účinnosti.

Kontrolný zoznam dôkazov o kombinácii: pôvodný materiál k tomuto článku

Použite tento kontrolný zoznam pri hodnotení odbornej práce alebo stránky kliniky. Dôveryhodný protokol uvádza každý bod písomne. Ak niektorý bod chýba, tvrdenie nie je sľubné, ale nedostatočne špecifikované.

Zložky: model komory a stav jej regulačného povolenia; jednomiestna alebo viacmiestna; presný tlak v absolútnych atmosférach; podiel kyslíka, ktorý pacient dýcha; čas dýchania kyslíka vrátane prestávok na dýchanie vzduchu; celkový čas v komore; počet a frekvencia sedení. Liekový prípravok a formulácia; cesta podania; dávka v mg na kg; maximálna kumulatívna dávka; interval medzi podaním dávky a pobytom v komore. Ak je súčasťou svetlo: vlnová dĺžka; intenzita ožiarenia; fluencia; trvanie; načasovanie vo vzťahu k farbivu; a to, či je zdroj umiestnený vo vnútri alebo mimo komory, so zdokumentovanou kompatibilitou s hyperbarickým prostredím.

Porovnávacie skupiny: v štúdii musia ramená zahŕňať kombináciu, každú zložku samostatne a ideálne aj rameno so simulovaným zásahom alebo štandardnou starostlivosťou, s randomizáciou a vopred určeným primárnym ukazovateľom výsledku. Séria meraní pred celým balíkom a po ňom nedokáže pripísať prínos kombinácii. Pri stránke kliniky sa pýtajte, ktoré z týchto ramien citované práce skutočne použili. Citovanie štúdií samotného farbiva spolu so štúdiami samotnej HBOT je skladanie kombinácie z bibliografie, nie dôkaz synergie.

Výsledky: pomenujte hodnotený ukazovateľ, metódu merania a časový bod. Funkčné škály, objemy lézií, počty mikróbov a skóre príznakov predstavujú rôzne tvrdenia hodnotené rôznymi nástrojmi. Zmeny zástupných ukazovateľov počas sedenia, napríklad vyššia hodnota na monitore pri dýchaní kyslíka, nepreukazujú trvalý prínos.

Bezpečnostné opatrenia: písomné vstupné posúdenie ochorení pľúc, vyrovnávania tlaku v ušiach, záchvatov v anamnéze, stavu G6PD, serotonergných a opioidných liekov, tehotenstva a funkcie obličiek a pečene; nepretržitý dohľad vyškoleného hyperbarického personálu; postupy pri barotraume a toxicite kyslíka; plán núdzovej dekompresie; protipožiarne opatrenia a zoznam zakázaných predmetov; zaznamenávanie nežiaducich udalostí; a uvedený plán monitorovania kyslíka vzhľadom na narúšanie pulznej oxymetrie farbivom.

Ak stránka nedokáže poskytnúť tieto údaje, použite rovnaký overovací postup ako pri kontrole protokolu nájdeného na internete. Vyžiadajte si publikáciu, ktorá testovala presný balík, prečítajte si, aké ramená použila, a nepovažujte vierohodný mechanizmus za nameraný výsledok. Kombinácia, ktorá znie logicky, môže byť stále neotestovaná a v tomto prípade jediná otestovaná interakcia zosilňuje práve tú chémiu, ktorú by ste najmenej chceli nasmerovať na zdravé tkanivo.