Metylénová modrá pri gastrointestinálnej endoskopii a chromoendoskopii

Dve modré tekutiny majú spoločnú jednu molekulu a takmer nič iné. Na endoskopickom pracovisku lekár strieka zriedenú metylénovú modrú na sliznicu hrubého čreva, aby boli ploché lézie lepšie viditeľné. Doma si niekto v rámci rutiny na podporu pohody kvapká modré kvapky z maloobchodnej fľaštičky do vody. Zamieňať si tieto dve použitia je chyba v chápaní ich podstaty, nielen chyba v dávkovaní: jedno je diagnostický zobrazovací postup s klinickými prípravkami, druhé spotrebiteľský výrobok. Tento článok vysvetľuje endoskopické použitie, pri ktorom farbivo slúži na zviditeľnenie nálezu, nie na jeho liečbu. Širší prehľad zavedených a experimentálnych medicínskych použití nájdete v prehľade metylénovej modrej v medicíne.

Povrchové farbenie: vitálne farbivo, nie zvýrazňovač

Zviditeľňovanie pomocou farbiva počas endoskopie sa nazýva chromoendoskopia. Metylénová modrá zabezpečuje to, čo patológovia nazývajú vitálne alebo absorpčné farbenie: živé absorpčné epitelové bunky prijímajú farbivo do svojej cytoplazmy, takže zdravá sliznica sa zafarbí pomerne rovnomerne, zatiaľ čo dysplastické, zapálené alebo zhubne zmenené oblasti prijímajú menej farbiva alebo sa farbia nerovnomerne. Kontrast odhaľuje štruktúru sliznice, ktorú samotné biele svetlo nemusí zachytiť, najmä pri plochých léziách.

Tento mechanizmus sa líši od indigokarmínu, druhého klasického farbiva používaného pri chromoendoskopii. Indigokarmín sa takmer nevstrebáva; hromadí sa v jamkách a ryhách a zvýrazňuje povrchový reliéf. Ide teda o kontrastné, nie vitálne farbenie. Prehľadové práce často zaraďujú obe farbivá pod chromoendoskopiu s farbivami, takže uvádzaný prínos chromoendoskopie všeobecne nie je automaticky prínosom metylénovej modrej konkrétne.

Praktický postup je náročný na detaily. Pri chromoendoskopii celého hrubého čreva metylénovou modrou endoskopista cez katéter postupne strieka približne 0.1% farbivo na jednotlivé úseky, čaká asi minútu na jeho vychytanie a pred prehliadkou odsaje prebytok. V cielených protokoloch alebo protokoloch so zväčšením sa objavujú koncentrácie až približne 0.5%, ale 0.1% je bežný režim pre celé hrubé črevo. Celý postup si navyše vyžaduje výborné vyčistenie čreva a ďalší čas na manipuláciu. Tieto nevýhody podnietili vývoj liekovej formy, ktorá zafarbí hrubé črevo ešte pred začiatkom vyšetrenia.

Tableta, ktorá farbí zvnútra

Lumeblue, nazývaný aj metylénová modrá MMX, je perorálny prípravok vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktorý je v EÚ registrovaný ako diagnostická látka na zlepšenie zobrazenia kolorektálnych lézií počas skríningovej alebo kontrolnej kolonoskopie. Registráciu z augusta 2020 opisuje prehľad lieku od EMA. Dávka pozostáva z ôsmich tabliet po 25 mg, celkovo 200 mg, ktoré sa prehĺtajú celé počas prípravy čreva na báze PEG alebo po nej, večer pred kolonoskopiou, postupne v poradí 3-3-2.

Podstatou tejto liekovej formy je matrica MMX. Jej obal odoláva žalúdočnej kyseline a rozpadá sa pri pH približne 7 v blízkosti koncovej časti ilea. Potom pomaly uvoľňuje farbivo, takže sliznica hrubého čreva je mu vystavená dlhšie a pomerne rovnomerne. Pri začatí kolonoskopie je už hrubé črevo zafarbené. Lumeblue je teda regulovaný diagnostický liek s pevnou dávkou a vymedzenou indikáciou, čo je odlišný koncept od roztoku striekaného endoskopistom aj od akéhokoľvek maloobchodného výrobku na podporu pohody. Tieto tri prípravky slúžia na odlišné účely a nie sú zameniteľné; maloobchodné roztoky rozoberá samostatne sprievodca doplnkami výživy a označovaním.

Čo zistili štúdie záchytu lézií v hrubom čreve

Najsilnejšie kolorektálne dôkazy špecifické pre metylénovú modrú pochádzajú zo štúdie fázy III s MB-MMX, ktorú publikovali Repici a kolegovia (PubMed 30742834): 1,205 pacientov podstupujúcich skríning alebo kontrolné sledovanie bolo náhodne zaradených do skupiny s 200 mg MB-MMX alebo s placebom. Záchyt histologicky potvrdeného adenómu alebo karcinómu bol 56.29% oproti 47.81%, čo predstavuje absolútny rozdiel približne 8.5 percentuálneho bodu. Najvýraznejší prínos sa prejavil pri nepolypoidných a veľmi malých léziách, bez významnej výhody pri väčších alebo polypoidných léziách.

Skoršie dôkazy o striekaní farbiva pochádzajú prevažne zo sledovania zápalových ochorení čreva, nie zo skríningu ľudí s priemerným rizikom. Kiesslich a kolegovia náhodne zaradili 165 pacientov s dlhodobou ulceróznou kolitídou na konvenčnú kolonoskopiu alebo chromoendoskopiu s 0.1% metylénovou modrou a zistili 32 oproti 10 intraepiteliálnym neopláziám (PubMed 12671882). Pri kolitíde spojenej s IBD dosiahli cielené biopsie po nastriekaní farbiva podobne lepšie výsledky než náhodné odbery v štúdii Marionovej a kolegov (PubMed 18844620). Ide o výsledky sledovania pri kolitíde a treba ich vnímať v tomto kontexte spolu so samostatným rozborom metylénovej modrej a zápalových ochorení čreva.

Širšie metaanalýzy podporujú chromoendoskopiu s farbivami pri záchyte lézií, pričom väčšinou skúmajú indigokarmín: prehľad Cochrane z roku 2016 zistil vyššiu šancu nájsť aspoň jednu neoplastickú léziu (PubMed 27056645) a metaanalýza Antonelliho z roku 2022 zahŕňajúca desať randomizovaných štúdií uviedla relatívne zvýšenie záchytu adenómov približne o 20% (PubMed 35588768). Je to užitočné pre posúdenie samotného konceptu, nie však ako dôkaz špecifický pre metylénovú modrú.

Záchyt nie je liečba

Všetky vyššie uvedené výsledky sa týkajú nájdenia lézií, nie liečby rakoviny. Lumeblue je registrovaný ako diagnostická látka a jeho registračná štúdia merala mieru záchytu, nie odpoveď nádoru na liečbu, recidívu ani prežívanie. Aj formulácia EMA je podmienená: lepší záchyt môže viesť k nižšiemu riziku rakoviny, ak sa zistené lézie odstránia. Rozdiel v záchyte 8.5 bodu nemožno preformulovať na 8.5% zníženie výskytu rakoviny alebo úmrtnosti. Čitatelia hodnotiaci tvrdenia o liečbe by mali toto rozlíšenie dôsledne zachovávať, ako vysvetľuje sprievodca laboratórnymi a klinickými dôkazmi o metylénovej modrej a rakovine.

Dôkazy pre hornú časť tráviaceho traktu sú slabšie

Pri Barrettovom pažeráku metylénová modrá farbí intestinálnu metapláziu namodro, čo viedlo k myšlienke cieliť biopsie na zafarbené oblasti namiesto odberu vzoriek naslepo zo štyroch kvadrantov. Prvé výsledky z jednotlivých centier vyzerali sľubne, no väčšie a lepšie kontrolované štúdie nepotvrdili výhodu pri záchyte dysplázie. Metaanalýza deviatich štúdií z roku 2009 nezistila oproti systematickým biopsiám štatisticky významný dodatočný záchyt intestinálnej metaplázie, dysplázie ani dysplázie vysokého stupňa a včasnej rakoviny (PubMed 19215918).

Odporúčania sa posunuli ďalej. Súčasné odporúčania ACG, ESGE a ASGE pre sledovanie Barrettovho pažeráka odporúčajú chromoendoskopiu v zmysle použitia kyseliny octovej alebo elektronickej virtuálnej chromoendoskopie, vždy spolu so štruktúrovaným seattleským bioptickým protokolom, nie postrek metylénovou modrou ako náhradu náhodných biopsií. Tvrdenie, že odporúčania podporujú chromoendoskopiu, teda neznamená, že podporujú chromoendoskopiu s metylénovou modrou.

Modrý vankúš pod léziou

Modrá vrstva viditeľná počas endoskopickej resekcie sliznice alebo submukóznej disekcie predstavuje ďalší, tretí koncept. Zdvihnutie lézie tu zabezpečuje fyziologický roztok alebo iná tekutina vstreknutá pod léziu, aby ju oddelila od svalovej steny; pridáva sa niekoľko kvapiek modrého farbiva, aby lekár videl vankúš, rovinu disekcie a hlboký okraj. Farba označuje, kam sa vstrekovaný roztok dostal. Nehovorí nič o metaplázii ani dysplázii a jej účelom je mechanická bezpečnosť počas resekcie. Túto tému spolu s ďalšími operačnými použitiami rozoberá sprievodca chirurgickými a diagnostickými postupmi.

Dôležitá bezpečnostná poznámka: svetlo a farbivo

Metylénová modrá je fotosenzibilizátor a dve štúdie vyvolali u endoskopistov obavy. Olliver a kolegovia ukázali, že 0.5% metylénová modrá pri endoskopii s bielym svetlom zvyšovala poškodenie DNA v sliznici Barrettovho pažeráka merané kométovým testom, zatiaľ čo farbivo bez svetla nie (PubMed 12907012). Davies a kolegovia zopakovali tento výsledok v hrubom čreve: 0.1% metylénová modrá spolu s bielym svetlom poškodzovala DNA kolonocytov in vitro aj in vivo, zatiaľ čo indigokarmín nie (PubMed 17172595).

Poctivá interpretácia má úzke hranice: preukázané bolo akútne poškodenie DNA, nie rakovina. Žiadna štúdia neukázala, že chromoendoskopia s metylénovou modrou spôsobuje u pacientov rakovinu. V spojení so slabým prínosom pri Barrettovom pažeráku však odvrátiteľný signál genotoxicity urobil farbivo v tomto použití neatraktívnym. Aj preto odporúčania uprednostňujú iné techniky. Všeobecné informácie o manipulácii a nežiaducich účinkoch sú zhromaždené v prehľade bezpečnosti a nežiaducich účinkov.

Po vyšetrení: modrá farba je očakávaná

Metylénová modrá je silné farbivo a prechodne modrý alebo zelený moč a stolica po vyšetrení sú očakávanými účinkami farbiva, nie komplikáciami; moč môže vyzerať zelený, pretože modré farbivo sa mieša so žltými močovými pigmentmi. Farbivo na koži zanecháva dočasné modré zafarbenie. Napriek tomuto upokojeniu zostáva jedno upozornenie: novovzniknuté celkové modré sfarbenie kože sprevádzané ťažkosťami s dýchaním alebo zmenou vedomia je iná situácia než viditeľné povrchové zafarbenie a vyžaduje si urgentné vyšetrenie, nie trpezlivé čakanie na zmiznutie farby. A posledné upozornenie k samotnému chápaniu: nikdy nevyvodzujte, ktoré farbivo sa použilo, iba podľa farby. Modrý vzhľad neidentifikuje metylénovú modrú, pretože aj iné látky farbia tkanivo namodro.

Čo si z toho odniesť

Rozlišujte tri samostatné kategórie: povrchové farbenie využívajúce vychytávanie farbiva epitelom, perorálne diagnostické prípravky, ktoré v rámci registrovaného použitia vopred zafarbia hrubé črevo, a zafarbenú submukóznu tekutinu, ktorá označuje rovinu resekcie. Pýtajte sa, do ktorej kategórie tvrdenie patrí, či jeho dôkazy hodnotili záchyt alebo liečbu a ktorý prípravok a koncentrácia sa skutočne skúmali. Štúdie, z ktorých tieto rozlíšenia vychádzajú, sú uvedené v knižnici výskumu metylénovej modrej.