Metylénová modrá pri depresii a úzkosti: skúšania, obmedzenia a riziko interakcií

Metylénová modrá sa podáva psychiatrickým pacientom od 90. rokov 19. storočia, v kontrolovaných skúšaniach sa testuje od 80. rokov 20. storočia a skúma sa na zvieracích modeloch, ktoré vykazujú nezvyčajne jednoznačné krivky vzťahu medzi dávkou a odpoveďou. Čitateľ, ktorý vyhľadáva „metylénová modrá depresia“, nájde všetky tri druhy dôkazov zmiešané dohromady bez označenia, ktoré by ich odlíšilo.

Toto rozlíšenie je dôležité. Všetky kontrolované dôkazy u ľudí týkajúce sa nálady pochádzajú z dvoch skúšaní a jedného laboratórneho expozičného experimentu a obe registrované skúšania sa skončili pred viac než desiatimi rokmi. Tento článok opisuje, čo každé z nich zistilo. Neodporúča metylénovú modrú ako liečbu poruchy nálady.

Prečo sa farbivo dostalo do literatúry o nálade

Metylénová modrá bola prvou plne syntetickou zlúčeninou používanou ako liek. Monoaminooxidáza A, skrátene MAO-A, rozkladá serotonín a lieky, ktoré ju blokujú, patria medzi zavedené antidepresíva. Ramsay, Dunford a Gillman merali účinok na purifikovanú ľudskú MAO-A a uviedli inhibičnú konštantu približne 27 nanomolov pri reverzibilnej inhibícii. MAO-B vyžadovala viac než päťdesiatnásobnú koncentráciu. Tá istá molekula inhibuje aj syntázu oxidu dusnatého a guanylátcyklázu, preto prehľad z roku 2017 od Delporta a kolegov považuje antidepresívne pôsobenie za výsledok viacerých cieľov, nie za účinok na jediný receptor.

To vysvetľuje, prečo je literatúra o zvieracích štúdiách zároveň sľubná aj nezvyčajná. U potkanov metylénová modrá vyvoláva správanie podobné účinku antidepresív v teste núteného plávania iba v určitom rozmedzí dávok: Eroglu a Caglayan zistili účinky medzi 15 a 30 mg/kg a žiadny účinok pri 60 mg/kg, pričom správanie podobné účinku anxiolytík vykazovalo rovnakú krivku obráteného U. Mikroinjekcia do dorzálnej periakveduktálnej sivej hmoty účinkovala pri 30 nanomoloch, ale nie mimo tohto rozmedzia. Ide o hormézu a takúto krivku nemožno extrapolovať smerom k vyšším dávkam.

Skúšania z 80. rokov a dávka placeba, ktorá ním možno nebola

Naylor a kolegovia uskutočnili dvojročné dvojito zaslepené skrížené skúšanie u 31 pacientov s bipolárnou poruchou. Porovnávali 300 mg denne s 15 mg denne pri pokračujúcom užívaní lítia. Skúšanie dokončilo sedemnásť pacientov a pri vyššej dávke bola depresia významne menej závažná.

Tento dizajn obsahuje problém, ktorý stojí za pochopenie, pretože sa opakuje. Pätnásť miligramov denne bolo zvolených ako „placebové“ rameno na základe predpokladu, že táto dávka je neúčinná. Autori však následne zaznamenali svoje „pochybnosti o zaslepení a neistotu, či možno 15 mg metylénovej modrej denne považovať za placebo“. Metylénová modrá sfarbuje moč na modrozeleno, takže každý pacient v skríženom skúšaní užíval počas oboch období farbivo s viditeľným účinkom. Ak nízka dávka nebola neúčinná, skúšanie porovnávalo dve účinné dávky.

Kratšie skúšanie porovnávalo 15 mg denne so skutočným placebom pri závažnom depresívnom ochorení počas troch týždňov u 35 pacientov a zistilo významne väčšie zlepšenie pri metylénovej modrej. Tri týždne a tridsaťpäť pacientov predstavujú skutočný, ale malý signál.

Skrížené skúšanie pri bipolárnej poruche: najsilnejšie dôkazy u ľudí

Najinformatívnejším skúšaním je štúdia z roku 2017 od Aldu a kolegov, registrovaná ako NCT00214877. Zahŕňala tridsaťsedem účastníkov s bipolárnou poruchou I. alebo II. typu, ktorí všetci užívali lamotrigín ako hlavný stabilizátor nálady; väčšina mala mierne alebo stredne závažné reziduálne príznaky. Išlo o dvojito zaslepený skrížený dizajn: 15 mg denne počas troch mesiacov oproti 195 mg denne počas troch mesiacov v náhodnom poradí. Autori jasne uvádzajú dôvod použitia nízkej dávky ako porovnávacej liečby: „Tento dizajn sme zvolili, pretože metylénová modrá sfarbuje moč, a preto sme nemohli použiť tradičné placebo.“

V analýze 27 pacientov, ktorí skúšanie dokončili:

• Depresia sa pri vyššej dávke zlepšila viac, s veľkosťou účinku 0.71 na Hamiltonovej škále hodnotenia depresie (95% CI 0.15 až 1.25, P = 0.034) a 0.80 na Montgomeryho-Asbergovej škále hodnotenia depresie (95% CI 0.27 až 1.30, P = 0.020).
• Úzkosť sa pri vyššej dávke zlepšila viac, s veľkosťou účinku 0.79 na Hamiltonovej škále hodnotenia úzkosti (95% CI 0.22 až 1.33, P = 0.028). Účinok sa prejavil v položkách psychickej úzkosti; somatická úzkosť dosiahla štatistickú významnosť iba v analýze podľa zámeru liečiť.
• Manické príznaky zostali nízke a stabilné, bez prechodu do hypománie alebo mánie.
• Kognitívne funkcie sa nezmenili v žiadnej zo šiestich úloh vrátane verbálneho učenia, exekutívnych funkcií a pamäťového vybavovania.

Desať z 37 účastníkov odstúpilo: jeden pre modrý moč, jeden pre zvýšenú úzkosť a jeden po klinickom zhoršení. Vedľajšie účinky boli prechodné a mierne, najmä pálenie v močových cestách, hnačka, nevoľnosť a bolesť hlavy. Počas celého skúšania užívalo 20 až 27 účastníkov antidepresívum alebo antipsychotikum a skúšanie nehlásilo žiadnu serotonínovú toxicitu.

Nešlo o populáciu so závažnou depresiou. Východiskové skóre bolo 12.7 na Montgomeryho-Asbergovej škále, ktorej maximum je 60, a 7.6 na 17-položkovej Hamiltonovej škále: išlo o reziduálne príznaky u stabilizovaných pacientov, nie o veľkú depresívnu poruchu. Nezávislý systematický prehľad liečby úzkosti pri bipolárnej poruche v remisii z roku 2021 zaraďuje toto skúšanie medzi iba dve farmakologické štúdie s pozitívnym výsledkom v oblasti úzkosti z desiatich skúmaných randomizovaných skúšaní a upozorňuje, že vysoký počet odstúpení a nápadné vedľajšie účinky mohli narušiť zaslepenie.

Jediný kontrolovaný experiment s úzkosťou u ľudí

Prvý kontrolovaný experiment s metylénovou modrou a úzkosťou u ľudí nebol skúšaním liečby, ale experimentom s konsolidáciou pamäti. Telch a kolegovia získali dospelých s výrazným klaustrofobickým strachom, z ktorých každý absolvoval šesť päťminútových expozičných pokusov v uzavretej komore. Bezprostredne potom, a až potom, dostali v dvojito zaslepenom režime 260 mg metylénovej modrej alebo placebo. Opakované testovanie o mesiac neskôr v inej komore zisťovalo, či sa strach vrátil.

Výsledok rozdelil skupinu. Účastníci, ktorí ukončili expozičné sedenie s malým strachom, si pri metylénovej modrej udržali toto zlepšenie podstatne lepšie, zatiaľ čo tí, ktorí na konci zostali vystrašení, dopadli horšie než pri placebe. Zdá sa, že liek zosilňuje akékoľvek učenie, ku ktorému došlo, takže sedenie, ktoré upevnilo strach, viedlo k väčšiemu strachu. Kontextová pamäť sa zlepšila bez ohľadu na to, čo potvrdzuje, že liek sa dostal do mozgu. Rovnaká dávka v rovnakom protokole priniesla opačné výsledky v závislosti od jednej premennej, čo rozoberá článok o tom, prečo o tomto výsledku rozhoduje kvalita expozičného sedenia.

Skúšanie pri PTSD a nezávislý záver

Väčšou nadväzujúcou štúdiou bolo randomizované skúšanie Zoellnerovej a kolegov pri chronickej PTSD, registrované ako NCT01188694. Štyridsaťdva pacientov absolvovalo päť denných sedení imaginárnej expozície, po ktorých nasledovalo 260 mg metylénovej modrej, rovnaký postup s následným placebom alebo zaradenie na čakaciu listinu s neskorším absolvovaním štandardnej predĺženej expozície.

V primárnom ukazovateli, škále príznakov PTSD hodnotenej nezávislým hodnotiteľom, sa metylénová modrá nelíšila od placeba. Zverejnené výsledky v registri uvádzajú skóre po liečbe 17.10 pri metylénovej modrej oproti 14.67 pri placebe, pričom obe hodnoty sa zlepšili z východiskovej hodnoty približne 32. Rozdiel bol v prospech placeba.

Dve sekundárne zistenia ukázali opačný smer. Viac pacientov užívajúcich metylénovú modrú bolo vyhodnotených ako pacienti s odpoveďou na liečbu, pričom počet pacientov potrebných liečiť bol 7.5, a kvalita života sa zlepšila s veľkosťou účinku 0.58. Prínos závisel od kapacity pracovnej pamäti, nie od zmien presvedčení súvisiacich s traumou.

Systematický prehľad farmakologickej modulácie pamäti pri psychoterapii zameranej na traumu z roku 2023 následne zaradil metylénovú modrú medzi látky, ktoré nepreukázali významný účinok na zmiernenie príznakov PTSD. Takto znie súčasné nezávislé hodnotenie: účinok nebol vyvrátený ani potvrdený a dôkazy nie sú dostatočne silné na používanie mimo výskumného protokolu.

Čím sa líšia skúmané populácie

Posledný stĺpec čítajte v súvislosti s druhým, nie s abstraktom.

Žiadne z týchto skúšaní netestovalo metylénovú modrú ako samostatnú liečbu veľkej depresívnej poruchy a ClinicalTrials.gov neuvádza žiadnu novšiu intervenčnú štúdiu pri depresívnej alebo úzkostnej poruche než dve vyššie uvedené, ktoré boli registrované v rokoch 2003 a 2009. Každý, kto označuje metylénovú modrú za preukázané antidepresívum, opisuje hypotézu s vierohodným mechanizmom a jedným malým pozitívnym skúšaním, ktoré ju podporuje. Žiadne skúšanie nehlásilo prechod do mánie.

Riziko interakcií je dôvodom na opatrnosť

Metylénová modrá inhibuje MAO-A. Práve to ju robí zaujímavou z hľadiska nálady a zároveň nebezpečnou v kombinácii s inými serotonergnými liekmi vrátane väčšiny antidepresív. Inhibítor MAO pridaný k inhibítoru spätného vychytávania zvyšuje serotonergnú aktivitu dvoma odlišnými cestami a táto kombinácia môže spôsobiť serotonínovú toxicitu, ktorá môže byť v niektorých prípadoch smrteľná.

Intravenózny prípravok má v tejto súvislosti výstrahu v rámčeku. FDA upozornila na túto interakciu v roku 2011 a neskôr zúžila dôraz na intravenózne podanie a konkrétne antidepresíva. Metylénová modrá je tiež zložkou niektorých analgetických prípravkov na močové cesty, čo bolo príčinou aspoň jedného prípadu po perorálnom podaní u pacienta užívajúceho viacero serotonergných liekov. Sprievodca liekovými interakciami rozoberá riziko podľa triedy liekov a spôsobu podania.

Ani jedno skúšanie zamerané na náladu tieto obavy nevyvracia, ale ani ich definitívne nerieši. Obe prebiehali u pacientov, ktorí väčšinou užívali aj ďalšie psychiatrické lieky, a ani jedno nehlásilo serotonínovú toxicitu. To je upokojujúce v rámci malých, monitorovaných skúšaní s vylučovacími kritériami, nie však dôkaz bezpečnej rezervy pri kombinovaní liekov na vlastnú päsť. Serotonínová toxicita sa prejavuje nepokojom alebo zmätenosťou, horúčkou alebo silným potením, zrýchleným srdcovým rytmom, trasom, svalovou stuhnutosťou a mimovoľnými zášklbmi a nie je to stav, ktorý by sa mal posudzovať doma.

Čo s tým má spoločné kvalitatívna trieda produktu

Dve fľaše s rovnakým označením sa môžu líšiť v tom, čo ďalšie obsahujú. Kupujúci si môže overiť súlad s monografiou USP a produkt, ktorý ju nespĺňa, je pravdepodobne materiál textilnej kvality. Ten môže obsahovať organické nečistoty, ako sú Azure B a Azure C, zvyškové rozpúšťadlá a ťažké kovy v množstvách, ktoré farmaceutická špecifikácia obmedzuje.

Väčšina predajcov používajúcich výraz „testované treťou stranou“ testuje iba ťažké kovy a nič iné, potom tento jediný panel výsledkov prezentuje, akoby spĺňal celú špecifikáciu. Blupreme testuje kompletnú špecifikáciu USP: identitu, čistotu, organické nečistoty, zvyškové rozpúšťadlá, elementárne nečistoty, zvyšok po žíhaní, mikrobiálne limity a bakteriálne endotoxíny a pre každú šaržu zverejňuje certifikát analýzy. Správne čítanie certifikátu znamená kontrolovať číslo šarže, laboratórium, metódy a limity, nie iba hľadať označenie, že produkt vyhovel.

Úprimný záver

Skúšanie pri bipolárnej poruche predstavuje najsilnejší dôkaz u ľudí a ukazuje mierny doplnkový účinok na reziduálne príznaky v stabilizovanej populácii s miernymi príznakmi. Skúšanie pri závažnej depresii trvalo tri týždne a zahŕňalo tridsaťpäť pacientov. Experiment s klaustrofóbiou ukazuje skutočný účinok na konsolidáciu pamäti, ktorý môže pôsobiť oboma smermi. Skúšanie pri PTSD tento účinok nepotvrdilo vo svojom primárnom ukazovateli. Odvtedy sa nič ďalšie netestovalo.

Takto vyzerá sľubný mechanizmus skôr, než sa z neho stane liečba, a rovnako to vyzerá aj vtedy, keď sa zlúčenina predáva na základe presvedčivosti svojho mechanizmu namiesto výsledkov. Ak užívate predpísané antidepresívum, inhibítor MAO, opioid alebo akýkoľvek iný serotonergný liek, tento zoznam patrí na začiatok rozhovoru, ešte pred akoukoľvek otázkou o dávke. Úplná knižnica výskumu obsahuje prehľad skúšaní a experimentálnych štúdií, z ktorých tieto tvrdenia vychádzajú. Začnite prehľadom vedľajších účinkov a kontraindikácií a prehľadom toho, čo podporuje výskum u ľudí, a ak je vašou diagnózou bipolárna porucha, prečítajte si dôkazy týkajúce sa konkrétne bipolárnej poruchy. Nevysádzajte predpísaný liek, aby ste uvoľnili miesto experimentálnemu.