Albastrul de metilen versus abordările bazate pe NAD+: mecanisme, dovezi și afirmații despre combinare

Albastrul de metilen și suplimentele vândute ca stimulatoare ale NAD+ sunt descrise deopotrivă folosind termenii mitocondrii și energie celulară. Niciuna dintre aceste descrieri nu îți spune ce face efectiv produsul.

Cele două abordări acționează asupra unor variabile diferite. Una încearcă să modifice cantitatea de NAD+ din celulele tale. Cealaltă modifică raportul dintre cele două forme ale acestuia. Nu sunt două drumuri către aceeași destinație.

Două valori care sunt mereu confundate

NAD+ este o coenzimă. Acceptă o pereche de electroni, sub forma unui ion hidrură, și devine NADH. Când NADH transferă mai departe acești electroni, redevine NAD+. Celulele folosesc permanent acest ciclu: astfel ajunge energia extrasă din alimente la mecanismele proteice care produc ATP.

Deoarece NAD+ și NADH sunt două stări ale aceleiași molecule, o celulă are două mărimi distincte care merită urmărite. Prima este rezerva totală: cât NAD+ și NADH există în total. A doua este raportul dintre ele, care descrie cât de încărcați sunt în acel moment transportorii de electroni.

Un lac de acumulare face distincția mai concretă. Volumul din spatele barajului reprezintă rezerva. Distribuția dintre apa reținută în amonte și apa eliberată în aval reprezintă raportul. Poți crește acest raport fără să adaugi un litru, deschizând o stavilă. Aceasta nu este o metaforă pentru ceea ce face albastrul de metilen. Este mai degrabă o descriere literală.

Abordarea bazată pe aport

Suplimentele cu precursori ai NAD+, inclusiv ribozida de nicotinamidă, mononucleotida de nicotinamidă și nicotinamida, sunt materiale de construcție. Celulele sintetizează NAD+ printr-o cale de reciclare numită calea de recuperare, iar precursorii intră în această cale. Scopul este mărirea rezervei.

La animale, acest lucru este bine stabilit: în multe modele, NAD+ din țesuturi scade odată cu vârsta și în bolile metabolice, iar administrarea precursorilor tinde să îl crească. La oameni, concluziile sunt mai restrânse. Studiile pe oameni arată într-adevăr că acești compuși cresc nivelurile de NAD+ măsurate în sânge. Ceea ce nu au demonstrat este o îmbunătățire consecventă a unui criteriu de evaluare clinică, adică a lucrurilor pe care o persoană le-ar observa sau pe care un studiu este conceput să le măsoare.

„Nivelurile de NAD+ au crescut” măsoară ceva din interiorul organismului. Nu este o constatare despre felul în care cineva s-a simțit, s-a mișcat sau s-a recuperat.

Ce face în schimb albastrul de metilen

Albastrul de metilen nu este un precursor. Este un colorant redox, folosit în medicină de mult peste un secol, iar utilizările sale autorizate sunt mai restrânse decât cele investigate.

În interiorul unei celule, enzimele dependente de flavină îl reduc la o formă incoloră, leuco-albastru de metilen, care este apoi reoxidată. Electronii care ar fi trecut prin complexul I, prima stație a lanțului respirator, pot fi în schimb transferați din NADH prin intermediul albastrului de metilen. NADH devine NAD+.

Raportul crește. Rezerva nu se mărește.

Un studiu pe șobolani privind inima diabetică a măsurat direct acest lucru în mitocondrii cardiace izolate. Adăugarea albastrului de metilen la concentrații de la 6 la 18 micromolar în timpul oxidării acizilor grași a provocat o scădere dependentă de doză a NADH și a raportului NADH/NAD+. Cantitatea absolută de NAD+ a răspuns mult mai puțin decât NADH, ceea ce te-ai aștepta de la un compus care transformă o formă în cealaltă, în loc să producă mai mult din oricare dintre ele.

Destinația acestor electroni contează. În mitocondrii cerebrale izolate, albastrul de metilen, la concentrații de la 100 nanomolar la 1 micromolar, a îmbunătățit producția de energie când lanțul respirator era inhibat și, simultan, a crescut producția de peroxid de hidrogen, reducând eliminarea acestuia, în toate condițiile testate. Autorii atribuie peroxidul de hidrogen reducerii directe a oxigenului de către albastrul de metilen în forma redusă. Electronii care părăsesc NADH pe această cale nu dispar. Ajung la oxigen.

Un studiu separat pe țesutul tendonului lui Ahile exprimă clar acest lucru. Albastrul de metilen a restabilit echilibrul NAD+/NADH și a crescut producția de ATP în tenocite lezate și într-un model de tendinopatie la șobolani, iar lucrarea consemnează că rezerva totală de NAD nu a prezentat nicio modificare semnificativă.

Ce stabilesc experimentele pe țesuturi și animale

Patru experimente desfășurate de-a lungul a patru decenii urmăresc aceeași idee și îi delimitează în mod repetat limitele.

În cazul administrării cronice de alcool la șobolani, etanolul a redus în ficat atât raportul NAD+/NADH citosolic, cât și pe cel mitocondrial. Adăugarea albastrului de metilen în alimentație a prevenit în mare măsură această schimbare. Nu a redus steatoza hepatică provocată de etanol. Corectarea raportului nu a corectat rezultatul. Merită să ne amintim acest rezultat din 1985 înainte de orice afirmație potrivit căreia o schimbare redox este mecanismul din spatele unui beneficiu.

În celule hepatice și la șoareci cu o dietă bogată în grăsimi, albastrul de metilen a crescut raportul NAD+/NADH, a crescut SIRT1, a redus acetilarea PGC-1alpha, a activat AMPK și a redus acumularea de grăsime în ficat. Aici, rezultatul s-a modificat odată cu raportul. Aceeași lucrare arată că efectul nu este monoton: trei miligrame pe kilogram pe zi au crescut conținutul de ADN mitocondrial mai eficient decât zece, în timp ce consumul de oxigen și semnalizarea AMPK au crescut odată cu doza.

În inima diabetică, albastrul de metilen administrat în apa de băut timp de unsprezece săptămâni a redus raportul NADH/NAD+ în mitocondriile cardiace și a crescut activitatea sirtuinei 3. Acetilarea lizinei a scăzut la 83 de situsuri din 34 de proteine, concentrate în transportul și oxidarea acizilor grași. Fracția de ejecție s-a îmbunătățit. Însă respirația susținută de complexul I nu a fost restabilită. Iar un experiment cu inactivare genică a separat două efecte ușor de confundat: modificarea raportului s-a produs în mare parte fără sirtuina 3, în timp ce deacetilarea a depins de aceasta.

În studiul pe tendon, albastrul de metilen a fost aplicat în timp ce complexul I era blocat chimic cu rotenonă. A restabilit în continuare echilibrul NAD+, dar tot nu a reușit să prevină stresul oxidativ, degenerarea matricei și pierderea viabilității celulare. Restabilirea raportului nu a fost suficientă pentru recuperarea țesutului.

O fișă pentru tipărire cu referințele bibliografice complete folosește aceleași rânduri.

De ce sunt aduse sirtuinele în discuție

Sirtuinele îndepărtează grupările acetil din proteine și consumă NAD+ pentru a face acest lucru. Activitatea lor răspunde la disponibilitatea NAD+, astfel încât orice compus care modifică disponibilitatea modifică ulterior și activitatea sirtuinelor.

Pe această legătură se bazează cea mai mare parte a marketingului pentru „albastru de metilen pentru NAD+”. Tot aici apare și eroarea de logică. Modificarea raportului poate crește activitatea sirtuinelor. De aici nu rezultă că produsul furnizează NAD+ și nici că efectul este echivalent cu administrarea unui precursor. Interpretarea redox a acestor măsurători are propriile capcane, despre care merită să citești înainte de a accepta oricare dintre aceste perspective.

Ce s-a testat la oameni

Albastrul de metilen are decenii de utilizare clinică în situații acute, sub monitorizare: methemoglobinemie, neurotoxicitate asociată ifosfamidei și tensiune arterială foarte scăzută în timpul intervențiilor chirurgicale. Acestea sunt aplicații restrânse, supravegheate, nu dovezi pentru utilizarea orală zilnică în scopul îmbunătățirii performanței.

Căutările efectuate pentru acest articol nu au identificat niciun studiu pe oameni care să măsoare metaboliții NAD+ după administrarea albastrului de metilen la voluntari sănătoși. Constatările de mai sus provin din mitocondrii izolate, celule cultivate, țesut de șobolan și explanturi de țesut uman. Un tendon explantat, menținut viu într-un vas de laborator, reprezintă un pas util față de o linie celulară. Tot nu este o persoană.

Literatura despre precursori include într-adevăr studii pe oameni, iar rezultatele sunt modeste. NAD+ din sânge crește. Rezultatele privind criteriile de evaluare clinică sunt mixte, iar efectele sunt în general mici.

Prin urmare, afirmația despre combinare ridică o întrebare legitimă, cu un răspuns nesatisfăcător: niciun studiu publicat, studiu clinic sau serie de cazuri identificată pentru acest articol nu a testat albastrul de metilen împreună cu ribozida de nicotinamidă, mononucleotida de nicotinamidă sau o perfuzie cu NAD+. Oricine descrie combinația ca fiind susținută de dovezi sau ca fiind sinergică extrapolează din două corpuri separate de dovezi.

Extrapolarea poate eșua în ambele direcții. Poate fi prea optimistă, dacă rezerva nu mai era variabila limitantă odată cu restabilirea raportului. Poate fi și prea simplistă, deoarece albastrul de metilen are un răspuns la doză care își inversează tendința. Cercetătorii care îl studiază descriu compusul ca hormetic: concentrațiile mai mici favorizează reducerea, în timp ce concentrațiile mai mari redirecționează electronii departe de lanțul respirator și pot avea un comportament prooxidant. Adăugarea unei cantități mai mari de substrat nu face această curbă mai sigură.

Există și preocupări privind interacțiunile care nu au nimic de-a face cu NAD+. Albastrul de metilen inhibă monoaminoxidaza A, motiv pentru care prezintă un risc legat de serotonină atunci când este asociat cu anumite antidepresive; o analiză a cazurilor raportate de toxicitate la nivelul SNC a constatat că 13 din 14 cazuri îndeplineau criteriile Hunter pentru toxicitate serotoninergică. De asemenea, poate provoca methemoglobinemie la o expunere ridicată. Dacă iei medicamente eliberate pe bază de prescripție, întrebarea despre combinare pe care să o adresezi medicului privește aceste căi, nu echilibrul redox. Aceeași rigoare se aplică și asocierilor obișnuite: alte suplimente luate împreună cu albastrul de metilen au propria bază de dovezi, în mare parte netestată.

De ce puritatea stabilește ce experiment desfășori de fapt

Un produs cu albastru de metilen este un amestec până când un laborator dovedește contrariul. Impuritatea relevantă aici este Azure B, o fenotiazină demetilată care nu este inertă. Este un colorant activ redox, cu aceeași electrochimie de bază, astfel încât un produs care conține o cantitate relevantă de Azure B nu reprezintă o versiune mai pură sau mai impură a aceleiași intervenții. Este un amestec diferit care acționează asupra aceleiași căi, într-un raport pe care nimeni nu l-a caracterizat.

Gradul USP este modul prin care un cumpărător ajunge la o substanță definită. Un produs care nu este de grad USP este, cel mai probabil, un colorant de grad textil, iar coloranții de grad textil conțin impurități care îi fac nepotriviți pentru consum, inclusiv metale grele și solvenți reziduali.

Diferența nu este doar între gradele de calitate. Mulți vânzători care susțin conformitatea cu USP testează doar metalele grele, apoi prezintă acel singur set de analize drept conformitate deplină. Specificația completă acoperă identitatea, puritatea, impuritățile organice, solvenții reziduali, impuritățile elementare, reziduul la calcinare, limitele microbiene și endotoxinele bacteriene. Un set parțial de analize nu poate oferi informații despre aspectele omise, iar omisiunile includ substanțele înrudite și reziduurile de solvenți.

Blupreme cumpără de la un producător farmaceutic de albastru de metilen și publică un certificat de analiză care acoperă specificația completă, astfel încât substanța din flacon să fie cea descrisă în cercetări. Dacă vrei să verifici singur raționamentul înainte de cumpărare, cum să citești cercetările despre albastrul de metilen explică ce poate și ce nu poate demonstra fiecare tip de studiu.

Distincția care rezistă unei examinări riguroase

Adăugarea unui precursor al NAD+ modifică cantitatea de NAD+ existentă. Albastrul de metilen modifică ceea ce face NAD+ deja existent. Prima este o chestiune de aport, a doua este o chestiune de flux, iar experimentele care susțin una spun puține despre cealaltă.

Albastrul de metilen are în sprijinul său un mecanism coerent, confirmat în mitocondrii izolate și în țesuturi animale, cu o precizare clară și repetată: modificarea raportului nu este același lucru cu refacerea țesutului. Ceea ce îi lipsește sunt studiile pe oameni care să măsoare efectul asupra NAD+. Ceea ce nu are niciuna dintre categorii este un test direct al administrării lor împreună.

Ambele categorii merită aceeași abordare. Întreabă ce variabilă pretinde produsul că modifică, apoi întreabă ce măsurători există pentru acea variabilă la oameni. Când răspunsul este un studiu pe celule, un șobolan sau o cale plauzibilă, exact asta reprezintă. Nu este o schemă de suplimente combinate.