Albastrul de metilen în endoscopia gastrointestinală și cromoendoscopie

Două lichide albastre au în comun o moleculă și aproape nimic altceva. Într-o sală de endoscopie, un medic pulverizează albastru de metilen diluat pe mucoasa colonului pentru a face leziunile plate mai ușor de observat. Acasă, cineva adaugă în apă picături albastre dintr-un flacon cumpărat din comerț, ca parte a unei rutine de stare de bine. Confundarea celor două este o eroare conceptuală, nu doar una de dozare: una este o procedură de vizualizare diagnostică realizată cu preparate clinice, cealaltă este un produs de consum. Acest articol explică utilizarea în endoscopie, unde colorantul este un instrument pentru observare, nu un tratament pentru ceea ce se observă. Pentru o perspectivă mai largă asupra aplicațiilor medicale consacrate și experimentale, consultați prezentarea generală a albastrului de metilen în medicină.

Colorarea suprafeței: un colorant vital, nu un marker de evidențiere

Vizualizarea cu ajutorul coloranților în timpul endoscopiei se numește cromoendoscopie. Albastrul de metilen realizează ceea ce anatomopatologii numesc colorare vitală sau prin absorbție: celulele epiteliale absorbante vii preiau colorantul în citoplasmă, astfel încât mucoasa sănătoasă se colorează relativ uniform, în timp ce zonele displazice, inflamate sau maligne preiau mai puțin colorant ori se colorează neuniform. Contrastul evidențiază arhitectura mucoasei pe care lumina albă singură o poate omite, în special în cazul leziunilor plate.

Acest mecanism diferă de cel al indigocarminului, celălalt colorant clasic folosit în cromoendoscopie. Indigocarminul se absoarbe foarte puțin; se acumulează în adâncituri și șanțuri și accentuează topografia suprafeței, realizând o colorare de contrast, nu o colorare vitală. Lucrările de sinteză grupează adesea ambii coloranți sub denumirea de cromoendoscopie cu coloranți, așadar un beneficiu raportat pentru cromoendoscopie în general nu este automat un beneficiu al albastrului de metilen în particular.

Protocolul practic este migălos. În cromoendoscopia pancolonică cu albastru de metilen, endoscopistul pulverizează printr-un cateter colorant cu o concentrație de aproximativ 0.1%, segment cu segment, așteaptă aproximativ un minut pentru absorbție și aspiră excesul înainte de examinare. Concentrații de până la aproximativ 0.5% apar în protocoalele țintite sau cu magnificare, dar 0.1% este concentrația convențională pentru întregul colon, iar procedura necesită o curățare intestinală excelentă și timp suplimentar de manipulare. Aceste dezavantaje au motivat dezvoltarea unei formulări care colorează colonul înainte de începerea procedurii.

Comprimatul care colorează din interior

Lumeblue, numit și albastru de metilen MMX, este o formulare orală sub formă de comprimat cu eliberare prelungită, autorizată în UE ca agent diagnostic pentru îmbunătățirea vizualizării leziunilor colorectale în timpul colonoscopiei de screening sau de supraveghere. Autorizația de punere pe piață din august 2020 este descrisă în prezentarea generală a medicamentului de către EMA. Doza este de opt comprimate de 25 mg, în total 200 mg, înghițite întregi în timpul sau după pregătirea intestinală pe bază de PEG, în seara dinaintea colonoscopiei, într-o secvență eșalonată 3-3-2.

Matricea MMX este elementul central al acestei formulări. Învelișul său rezistă acidului gastric și se descompune în jurul unui pH de 7, în apropierea ileonului terminal, apoi eliberează lent colorantul, astfel încât mucoasa colonică beneficiază de o expunere prelungită și destul de uniformă. Până la începerea colonoscopiei, colonul este deja colorat. Astfel, Lumeblue este un medicament diagnostic reglementat, cu o doză fixă și o indicație definită, un concept diferit atât de soluția pulverizată de endoscopist, cât și de orice produs din comerț destinat stării de bine. Cele trei preparate răspund unor nevoi diferite și nu sunt interschimbabile; soluțiile din comerț sunt discutate separat în ghidul despre suplimente și etichetare.

Ce au constatat studiile de detecție la nivelul colonului

Cele mai solide dovezi colorectale specifice albastrului de metilen provin din studiul de fază III cu MB-MMX raportat de Repici și colegii (PubMed 30742834): 1,205 pacienți supuși screeningului sau supravegherii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 200 mg MB-MMX sau placebo. Rata de detectare a adenoamelor sau carcinoamelor confirmate histologic a fost de 56.29% față de 47.81%, o diferență absolută de aproximativ 8.5 puncte procentuale, cu cele mai clare creșteri în cazul leziunilor nepolipoide și de dimensiuni foarte mici și fără un avantaj semnificativ pentru cele mai mari sau polipoide.

Dovezile anterioare privind pulverizarea colorantului provin în mare parte din supravegherea bolilor inflamatorii intestinale, nu din screeningul persoanelor cu risc mediu. Kiesslich și colegii au repartizat aleatoriu 165 de pacienți cu colită ulcerativă de lungă durată la colonoscopie convențională sau cromoendoscopie cu albastru de metilen 0.1% și au identificat 32 față de 10 neoplazii intraepiteliale (PubMed 12671882). În colita asociată bolilor inflamatorii intestinale, biopsiile țintite după pulverizarea colorantului au depășit, de asemenea, prelevarea aleatorie în studiul realizat de Marion și colegii (PubMed 18844620). Aceste rezultate privesc supravegherea colitei și trebuie interpretate în acest context, alături de discuția dedicată albastrului de metilen și bolilor inflamatorii intestinale.

Meta-analizele mai ample favorizează cromoendoscopia cu coloranți pentru detecție, dar evaluează în principal indigocarminul: analiza Cochrane din 2016 a constatat șanse mai mari de identificare a cel puțin unei leziuni neoplazice (PubMed 27056645), iar meta-analiza Antonelli din 2022, care a inclus zece studii randomizate, a raportat o creștere relativă a detectării adenoamelor de aproximativ 20% (PubMed 35588768). Aceste rezultate susțin conceptul, dar nu constituie dovezi specifice pentru albastrul de metilen.

Detecția nu este tratament

Toate rezultatele de mai sus privesc identificarea leziunilor, nu tratarea cancerului. Lumeblue este autorizat ca agent diagnostic, iar studiul său de înregistrare a măsurat ratele de detecție, nu răspunsul tumoral, recidiva sau supraviețuirea. Chiar formularea EMA este condițională: o detecție mai bună poate duce la un risc mai mic de cancer dacă leziunile detectate sunt îndepărtate. O diferență de 8.5 puncte în detecție nu poate fi reformulată ca o reducere cu 8.5% a cancerului sau a mortalității. Cititorii care evaluează afirmații despre tratament trebuie să păstreze clar această delimitare, așa cum explică ghidul despre dovezile de laborator față de cele obținute la pacienți privind albastrul de metilen și cancerul.

Dovezile pentru tractul gastrointestinal superior sunt mai slabe

În esofagul Barrett, albastrul de metilen colorează în albastru metaplazia intestinală, ceea ce a sugerat posibilitatea de a orienta biopsiile către zonele colorate în locul prelevării fără țintire din patru cadrane. Rezultatele inițiale dintr-un singur centru păreau promițătoare, dar studiile mai ample și mai bine controlate nu au confirmat un avantaj în detectarea displaziei, iar o meta-analiză din 2009 a nouă studii nu a constatat un câștig suplimentar semnificativ statistic în detectarea metaplaziei intestinale, a displaziei sau a displaziei de grad înalt și a cancerului precoce față de biopsia sistematică (PubMed 19215918).

Ghidurile au trecut la alte abordări. Recomandările actuale ACG, ESGE și ASGE pentru supravegherea esofagului Barrett recomandă cromoendoscopia cu acid acetic sau cromoendoscopia virtuală electronică, întotdeauna alături de protocolul structurat de biopsie Seattle, nu pulverizarea albastrului de metilen ca înlocuitor al biopsiilor aleatorii. Prin urmare, faptul că ghidurile recomandă cromoendoscopia nu înseamnă că recomandă cromoendoscopia cu albastru de metilen.

Perna albastră de sub leziune

Un strat albastru vizibil în timpul rezecției endoscopice a mucoasei sau al disecției submucoase reprezintă un al treilea concept distinct. Acolo, ridicarea leziunii este produsă de soluția salină sau de un alt lichid injectat sub leziune pentru a o separa de peretele muscular; se adaugă câteva picături de colorant albastru pentru ca operatorul să poată vedea perna, planul de disecție și marginea profundă. Culoarea marchează locul în care a ajuns soluția injectată. Nu indică nimic despre metaplazie sau displazie, iar scopul său este siguranța mecanică în timpul rezecției, un subiect abordat împreună cu alte utilizări operatorii în ghidul despre chirurgie și proceduri diagnostice.

O precizare importantă privind siguranța: lumină plus colorant

Albastrul de metilen este un fotosensibilizator, iar două studii le-au dat endoscopiștilor motive de reflecție. Olliver și colegii au arătat că albastrul de metilen 0.5% asociat cu endoscopia în lumină albă a crescut deteriorarea ADN-ului în mucoasa esofagului Barrett, conform testelor cometă, în timp ce colorantul fără lumină nu a avut acest efect (PubMed 12907012). Davies și colegii au reprodus acest tipar în colon: albastrul de metilen 0.1% plus lumina albă au deteriorat ADN-ul colonocitelor in vitro și in vivo, în timp ce indigocarminul nu a avut acest efect (PubMed 17172595).

Interpretarea corectă este limitată: a fost demonstrată deteriorarea acută a ADN-ului, nu apariția cancerului. Niciun studiu nu a arătat că cromoendoscopia cu albastru de metilen provoacă cancer la pacienți. Dar, împreună cu beneficiul slab în esofagul Barrett, un semnal genotoxic evitabil a făcut colorantul mai puțin atractiv în acest context, acesta fiind unul dintre motivele pentru care ghidurile favorizează alte tehnici. Contextul general privind manipularea și efectele adverse este prezentat în materialul de referință despre siguranță și efecte secundare.

După procedură: culoarea albastră este de așteptat

Albastrul de metilen este un colorant puternic, iar colorarea temporară în albastru sau verde a urinei și a scaunului după procedură reprezintă efecte așteptate ale colorantului, nu complicații; urina poate părea verde deoarece colorantul albastru se amestecă cu pigmenții urinari galbeni. Colorantul ajuns pe piele lasă o colorație albastră temporară. Totuși, aceste explicații liniștitoare nu elimină o precauție: apariția unei colorații albastre generalizate a pielii, însoțită de dificultăți de respirație sau de alterarea stării de conștiență, este o situație diferită de colorarea vizibilă a suprafeței și necesită evaluare urgentă, nu așteptarea dispariției culorii. Și o ultimă precauție conceptuală: nu deduceți niciodată ce colorant a fost folosit doar din culoare. Aspectul albastru nu identifică albastrul de metilen, deoarece și alți agenți colorează țesutul în albastru.

Ce trebuie reținut

Gândiți în trei categorii separate: colorarea suprafeței care valorifică absorbția epitelială, formulările diagnostice orale care precolorează colonul în baza unei autorizații de punere pe piață și lichidul submucos colorat care marchează un plan de rezecție. Întrebați în ce categorie se încadrează o afirmație, dacă dovezile sale au măsurat detecția sau tratamentul și ce preparat și ce concentrație au fost efectiv testate. Studiile care stau la baza acestor distincții sunt catalogate în biblioteca de cercetare despre albastrul de metilen.