Albastrul de metilen pentru depresie și anxietate: studii, limite și riscul de interacțiuni

Albastrul de metilen este administrat pacienților cu afecțiuni psihiatrice încă din anii 1890, este testat în studii controlate din anii 1980 și a fost studiat pe modele animale care produc curbe doză-răspuns neobișnuit de clare. Un cititor care caută „albastru de metilen depresie” găsește toate cele trei tipuri de dovezi amestecate, fără etichete care să le distingă.

Această distincție contează. Întreaga bază de dovezi controlate la oameni privind dispoziția cuprinde două studii și un experiment de expunere în laborator, iar ambele studii înregistrate s-au încheiat cu mai bine de un deceniu în urmă. Acest articol prezintă ce a constatat fiecare. Nu recomandă albastrul de metilen ca tratament pentru o tulburare de dispoziție.

De ce a ajuns un colorant în literatura despre dispoziție

Albastrul de metilen a fost primul compus complet sintetic folosit ca medicament. Monoaminoxidaza A, abreviată MAO-A, descompune serotonina, iar medicamentele care o blochează sunt antidepresive consacrate. Ramsay, Dunford și Gillman au măsurat efectul asupra MAO-A umane purificate și au raportat o constantă de inhibiție de aproximativ 27 nanomoli, cu inhibiție reversibilă. MAO-B necesita o concentrație de peste cincizeci de ori mai mare. Aceeași moleculă inhibă și sintaza oxidului nitric și guanilat ciclaza, motiv pentru care analiza din 2017 realizată de Delport și colaboratorii descrie acțiunea antidepresivă ca având mai multe ținte, nu ca rezultatul acțiunii asupra unui singur receptor.

Aceasta explică de ce literatura bazată pe animale este deopotrivă promițătoare și neobișnuită. La șobolani, albastrul de metilen produce un comportament asemănător celui indus de antidepresive în testul de înot forțat doar într-un anumit interval de doze: Eroglu și Caglayan au găsit efecte între 15 și 30 mg/kg și niciun efect la 60 mg/kg, cu aceeași curbă în U inversat pentru comportamentul anxiolitic. Microinjecția în substanța cenușie periapeductală dorsală a avut efect la 30 nanomoli, dar nu în afara acelui interval. Aceasta este hormeza, iar o curbă cu această formă nu poate fi extrapolată către doze mai mari.

Studiile din anii 1980 și doza placebo care s-ar putea să nu fi fost placebo

Naylor și colaboratorii au desfășurat un studiu încrucișat, dublu-orb, de doi ani la 31 de pacienți cu tulburare bipolară, comparând 300 mg pe zi cu 15 mg pe zi, în timp ce tratamentul cu litiu a continuat. Șaptesprezece au finalizat studiul, iar depresia a fost semnificativ mai puțin severă la doza mai mare.

Designul are o problemă care merită înțeleasă, deoarece reapare. Doza de cincisprezece miligrame pe zi a fost aleasă pentru brațul „placebo”, presupunându-se că era inactivă. Autorii au consemnat apoi „îndoieli privind mascarea și incertitudinea dacă 15 mg de albastru de metilen pe zi puteau fi considerate placebo”. Albastrul de metilen colorează urina în albastru-verzui, astfel încât fiecare pacient din studiul încrucișat primea un colorant cu efect vizibil în ambele perioade. Dacă doza mică nu era inertă, studiul compara două doze active.

Un studiu mai scurt a comparat 15 mg pe zi cu un placebo propriu-zis în boala depresivă severă, timp de trei săptămâni, la 35 de pacienți, și a constatat o ameliorare semnificativ mai mare cu albastrul de metilen. Trei săptămâni și treizeci și cinci de pacienți reprezintă un semnal real, dar unul mic.

Studiul încrucișat în tulburarea bipolară: cele mai solide dovezi la oameni

Cel mai informativ studiu este cel din 2017 realizat de Alda și colaboratorii, înregistrat ca NCT00214877. Au participat treizeci și șapte de persoane cu tulburare bipolară de tip I sau II, toate luând lamotrigină ca principal stabilizator al dispoziției, majoritatea cu simptome reziduale ușoare sau moderate. Designul a fost încrucișat, dublu-orb: 15 mg pe zi timp de trei luni comparativ cu 195 mg pe zi timp de trei luni, în ordine aleatorie. Autorii explică direct motivul alegerii comparatorului în doză mică: „Am ales acest design deoarece albastrul de metilen modifică culoarea urinei, astfel încât nu am putut folosi un placebo tradițional.”

În analiza celor 27 de pacienți care au finalizat studiul:

• Depresia s-a ameliorat mai mult la doza mai mare, cu o mărime a efectului de 0.71 pe Scala Hamilton de evaluare a depresiei (IC 95% de la 0.15 la 1.25, P = 0.034) și de 0.80 pe Scala Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (IC 95% de la 0.27 la 1.30, P = 0.020).
• Anxietatea s-a ameliorat mai mult la doza mai mare, cu o mărime a efectului de 0.79 pe Scala Hamilton de evaluare a anxietății (IC 95% de la 0.22 la 1.33, P = 0.028). Efectul s-a concentrat în itemii privind anxietatea psihică; anxietatea somatică a atins semnificația statistică doar în analiza conform intenției de tratament.
• Simptomele maniacale au rămas la un nivel scăzut și stabil, fără viraj către hipomanie sau manie.
• Funcția cognitivă nu s-a modificat la niciuna dintre cele șase sarcini, inclusiv învățarea verbală, funcția executivă și memoria de evocare.

Zece dintre cei 37 au renunțat la studiu: unul din cauza urinei albastre, unul din cauza creșterii anxietății și unul după o agravare clinică. Reacțiile adverse au fost tranzitorii și ușoare, în principal usturimi la nivelul tractului urinar, diaree, greață și dureri de cap. Între 20 și 27 de participanți au luat un antidepresiv sau un antipsihotic pe toată durata studiului, iar studiul nu a raportat toxicitate serotoninergică.

Populația studiată nu avea depresie severă. Scorurile inițiale erau de 12.7 pe scala Montgomery-Asberg, al cărei maxim este 60, și de 7.6 pe scala Hamilton cu 17 itemi: simptome reziduale la pacienți stabilizați, nu tulburare depresivă majoră. O analiză sistematică independentă din 2021 privind tratamentul anxietății în tulburarea bipolară aflată în remisiune include acest studiu printre doar două studii farmacologice cu un rezultat pozitiv asupra anxietății din zece studii randomizate examinate și observă că rata mare de abandon și reacțiile adverse perceptibile ar fi putut compromite mascarea.

Singurul experiment controlat la oameni privind anxietatea

Primul experiment controlat la oameni privind albastrul de metilen și anxietatea nu a fost un studiu de tratament, ci un experiment de consolidare a memoriei. Telch și colaboratorii au recrutat adulți cu frică claustrofobică pronunțată, fiecare efectuând șase probe de expunere de câte cinci minute într-o cameră închisă. Imediat după aceea, și numai după aceea, au primit 260 mg de albastru de metilen sau un placebo, în regim dublu-orb. Retestarea o lună mai târziu, într-o altă cameră, a măsurat dacă frica revenise.

Rezultatul a împărțit grupul. Participanții care și-au încheiat sesiunea de expunere cu un nivel scăzut de frică au păstrat acea ameliorare substanțial mai bine cu albastru de metilen, în timp ce cei care au încheiat-o încă speriați au avut rezultate mai slabe decât cu placebo. Medicamentul pare să amplifice orice proces de învățare care a avut loc, astfel încât o sesiune care a consolidat frica a produs mai multă frică. Memoria contextuală s-a îmbunătățit indiferent de rezultat, ceea ce confirmă că medicamentul a ajuns la creier. Aceeași doză, în același protocol, a produs rezultate opuse în funcție de o singură variabilă, subiect abordat în articolul despre motivul pentru care calitatea unei sesiuni de expunere determină acest rezultat.

Studiul privind tulburarea de stres posttraumatic și un verdict independent

Studiul ulterior, mai amplu, a fost studiul randomizat realizat de Zoellner și colaboratorii în tulburarea de stres posttraumatic cronică, înregistrat ca NCT01188694. Patruzeci și doi de pacienți au primit cinci sesiuni zilnice de expunere în imaginație, urmate de 260 mg de albastru de metilen, același program urmat de placebo sau au fost repartizați pe o listă de așteptare, primind ulterior terapia standard prin expunere prelungită.

În privința rezultatului principal, măsurat prin Scala simptomelor de stres posttraumatic de către un evaluator independent, albastrul de metilen nu s-a diferențiat de placebo. Rezultatele publicate în registru arată scoruri după tratament de 17.10 pentru albastrul de metilen, față de 14.67 pentru placebo, ambele ameliorate de la aproximativ 32 inițial. Diferența a favorizat placebo.

Două constatări secundare au indicat contrariul. Mai mulți pacienți care au primit albastru de metilen au fost considerați respondenți la tratament, cu un număr necesar de tratat de 7.5, iar calitatea vieții s-a îmbunătățit cu o mărime a efectului de 0.58. Beneficiul a depins de capacitatea memoriei de lucru, nu de modificările convingerilor legate de traumă.

O analiză sistematică din 2023 privind modularea farmacologică a memoriei în psihoterapia centrată pe traumă a inclus apoi albastrul de metilen printre agenții care nu au demonstrat un efect semnificativ asupra reducerii simptomelor de stres posttraumatic. Aceasta este interpretarea independentă actuală: efectul nu este infirmat, nu este stabilit și nu este suficient de bine susținut pentru utilizare în afara unui protocol de cercetare.

Ce diferențiază populațiile studiate

Citiți ultima coloană în raport cu a doua, nu în raport cu rezumatul studiului.

Niciunul dintre aceste studii nu a testat albastrul de metilen ca tratament de sine stătător pentru tulburarea depresivă majoră, iar ClinicalTrials.gov nu listează niciun studiu intervențional mai nou pentru o tulburare depresivă sau de anxietate decât cele două de mai sus, înregistrate în 2003 și 2009. Oricine descrie albastrul de metilen ca pe un antidepresiv dovedit descrie, de fapt, o ipoteză cu un mecanism plauzibil și un singur studiu mic cu rezultate pozitive în sprijinul ei. Niciun studiu nu a raportat un viraj maniacal.

Riscul de interacțiuni este motivul pentru prudență

Albastrul de metilen inhibă MAO-A. Acest lucru îl face interesant pentru dispoziție, dar tot acesta îl face periculos în asociere cu alte medicamente serotoninergice, inclusiv majoritatea antidepresivelor. Un inhibitor de MAO adăugat unui inhibitor al recaptării crește activitatea serotoninergică pe două căi distincte, iar combinația poate provoca toxicitate serotoninergică, uneori fatală.

Produsul intravenos are un avertisment evidențiat într-un chenar referitor la acest risc. FDA a avertizat asupra interacțiunii în 2011 și ulterior și-a restrâns accentul la administrarea intravenoasă și anumite antidepresive. Albastrul de metilen este și un ingredient al unor produse analgezice urinare, ceea ce a dus la cel puțin un caz după administrare orală la un pacient care lua mai multe medicamente serotoninergice. Ghidul interacțiunilor medicamentoase detaliază riscul în funcție de clasa de medicamente și calea de administrare.

Niciunul dintre studiile privind dispoziția nu contrazice această îngrijorare, dar niciunul nu o clarifică definitiv. Ambele au inclus în principal pacienți care luau și alte medicamente psihiatrice și niciunul nu a raportat toxicitate serotoninergică. Acest lucru este liniștitor în contextul unor studii mici, monitorizate, cu criterii de excludere, dar nu oferă o marjă de siguranță pentru asocierea medicamentelor din proprie inițiativă. Toxicitatea serotoninergică se manifestă prin agitație sau confuzie, febră sau transpirație abundentă, ritm cardiac rapid, tremor, rigiditate musculară și contracții musculare involuntare și nu este o afecțiune de evaluat acasă.

Ce legătură are gradul de calitate al produsului

Două flacoane cu aceeași etichetă pot diferi prin celelalte substanțe prezente. Conformitatea cu monografia USP este ceea ce un cumpărător poate verifica, iar produsul care nu se conformează este probabil material de uz textil, care poate conține impurități organice precum Azure B și Azure C, solvenți reziduali și metale grele la niveluri pe care o specificație farmaceutică le limitează.

Majoritatea vânzătorilor care folosesc expresia „testat de o terță parte” testează doar metalele grele, apoi prezintă acel unic set de analize ca și cum ar îndeplini întreaga specificație. Blupreme testează specificația USP completă: identitate, puritate, impurități organice, solvenți reziduali, impurități elementare, reziduu la calcinare, limite microbiene și endotoxine bacteriene și publică certificatul de analiză pentru fiecare lot. Citirea corectă a unui astfel de certificat înseamnă verificarea numărului lotului, laboratorului, metodelor și limitelor, nu doar căutarea unui marcaj de conformitate.

Concluzia onestă

Studiul în tulburarea bipolară oferă cele mai solide dovezi la oameni și arată un efect adjuvant moderat asupra simptomelor reziduale într-o populație stabilizată, cu simptome ușoare. Studiul privind depresia severă a durat trei săptămâni și a inclus treizeci și cinci de pacienți. Experimentul privind claustrofobia arată un efect real asupra consolidării memoriei, care poate acționa în ambele direcții. Studiul privind tulburarea de stres posttraumatic nu a reprodus efectul la rezultatul său principal. De atunci nu s-a mai testat nimic.

Așa arată un mecanism promițător înainte de a deveni un tratament și tot așa arată situația în care un compus este vândut pe baza mecanismului său, nu a rezultatelor. Dacă luați un antidepresiv prescris, un inhibitor de MAO, un opioid sau orice alt medicament serotoninergic, această listă trebuie să fie la începutul discuției, înaintea oricărei întrebări despre doză. Biblioteca completă de cercetări indexează studiile clinice și experimentale care stau la baza acestor afirmații. Începeți cu prezentarea reacțiilor adverse și a contraindicațiilor și cu analiza a ceea ce susține cercetarea la oameni și citiți dovezile specifice pentru tulburarea bipolară dacă acesta este diagnosticul dumneavoastră. Nu întrerupeți un medicament prescris pentru a face loc unuia experimental.