Azul de metileno para a apneia do sono e o ressonar: teste da alegação

Uma alegação circula em fóruns sobre sono, aproximadamente nestes termos. O azul de metileno melhora a utilização de oxigénio pelas células, dizem algumas pessoas, e, após alguns dias a tomá-lo, deixaram de ressonar, deixaram de acordar a arfar e começaram a respirar durante toda a noite sem máscara. A farmacologia associada à alegação não é inventada. O azul de metileno interage de facto com a transferência eletrónica mitocondrial. O que o argumento faz é saltar uma etapa: a apneia do sono é uma falha mecânica das vias aéreas superiores, e nada na alteração da forma como uma célula utiliza o oxigénio muda o facto de a garganta permanecer aberta ou não.

Esta lacuna separa três coisas de que se fala como se fossem uma só: a condição, as medições que a definem e a experiência relatada de uma noite melhor.

A condição é um problema de canalização

Durante o sono, os músculos que mantêm a garganta aberta relaxam. Em algumas pessoas, a via aérea estreita-se o suficiente para que o ar que passa por ela faça vibrar os tecidos moles, e essa vibração é o ressonar. Noutras, a via aérea fecha-se completamente durante dez segundos ou mais, o que constitui uma apneia, ou estreita-se o suficiente para que o fluxo de ar diminua e o oxigénio baixe, o que constitui uma hipopneia. O evento termina quando a descida do oxigénio e a subida do dióxido de carbono provocam um breve despertar, o tónus muscular regressa, a via aérea abre e a pessoa volta a adormecer.

As variáveis relevantes são anatómicas e comportamentais. A forma da mandíbula, a base da língua, o perímetro do pescoço, a permeabilidade nasal, a posição do corpo, o álcool, os sedativos e a profundidade do sono alteram a frequência com que a via aérea fecha. Um fármaco que faz uma célula lidar com o oxigénio de forma diferente não aparece em nenhum ponto dessa lista. É por isso que a explicação mecanística, por mais corretas que sejam as suas partes, não se transfere. É uma descrição de um sistema diferente.

O que um estudo do sono contabiliza, e o que não contabiliza

Uma polissonografia regista o fluxo de ar no nariz e na boca, o esforço respiratório através de bandas à volta do tórax e do abdómen, a saturação de oxigénio através de uma sonda no dedo, o som do ressonar, a posição do corpo e a atividade elétrica do cérebro, juntamente com canais dos olhos e dos músculos do queixo, para que se possam classificar as fases do sono e os despertares. Um teste domiciliário de apneia do sono reduz este conjunto, normalmente ao fluxo de ar, esforço, oximetria e posição.

Desses canais resultam números. O índice de apneia-hipopneia é a contagem de apneias e hipopneias por hora de sono. O índice de dessaturação de oxigénio contabiliza as quedas de saturação por hora. O índice de despertares contabiliza as interrupções do sono por hora. A par destes valores, o estudo indica o tempo total de sono, a eficiência do sono, o tempo passado acordado depois de adormecer e o tempo passado em cada fase do sono.

Eis a parte que importa para avaliar qualquer alegação de tratamento. Cada um desses números mede algo que aconteceu durante uma noite específica. Nenhum deles mede a tendência da via aérea para colapsar. Essa tendência é inferida a partir da noite, e a inferência só é tão boa quanto a representatividade dessa noite.

As contagens de eventos também não são estáveis. Uma pessoa que passe mais tempo da noite de lado registará menos eventos. A posição do corpo, a fase do sono, a congestão nasal, o consumo recente de álcool, alterações de peso, o tipo de sensor de fluxo de ar e as regras de classificação fazem variar o resultado, e a primeira noite num laboratório é frequentemente pior do que a segunda. Independentemente do que mais uma alegação de tratamento exija, necessita de um desenho que resista ao facto de duas noites consecutivas na mesma pessoa sem tratamento poderem apresentar resultados diferentes.

Uma noite melhor não é uma alteração medida

Os sintomas com base nos quais as pessoas agem são impressões: ressonar menos, deixar de arfar, dormir melhor, ter mais energia. São experiências reais e são também medições fracas da obstrução das vias aéreas.

A Escala de Sonolência de Epworth pede à pessoa que classifique a probabilidade de adormecer em oito situações do quotidiano. O Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh pergunta sobre o mês anterior. Ambos são relatos que uma pessoa faz sobre si própria, o que os torna fáceis de preencher e fáceis de alterar sem que o problema subjacente tenha mudado. As pessoas procuram tratamento quando se sentem pior, pelo que a primeira medição já está enviesada para o extremo negativo, e a seguinte tende a parecer melhor apenas por esse motivo. Quem sabe que tomou um tratamento espera melhorar.

Há formas concretas de uma noite melhorar sem qualquer alteração da via aérea. Um despertar que fragmenta o sono pode ocorrer sem grande dessaturação, e uma noite de sono profundo tem menos despertares desse tipo. Uma pessoa que, por acaso, passe a noite de lado regista menos eventos. Nada disto é engano; é a razão comum pela qual os relatos subjetivos e os estudos classificados não coincidem.

Onde o azul de metileno realmente atua

O azul de metileno é um corante redox. Aceita e doa eletrões e pode transportá-los de partes da cadeia de transporte de eletrões para o citocromo c. Em mitocôndrias cerebrais isoladas, aumentou a produção de ATP e restaurou o potencial de membrana quando o complexo I ou o complexo III estavam inibidos. Em hepatócitos de ratinho, protegeu células cujo transporte de eletrões tinha sido bloqueado por dois fármacos e, em astrócitos privados tanto de glicose como de oxigénio, melhorou a respiração celular.

Leia os pormenores e o quadro muda de forma. Nas mesmas mitocôndrias cerebrais, o azul de metileno aumentou a produção de peróxido de hidrogénio e aumentou o consumo de oxigénio em repouso, deixando inalterada a respiração estimulada por ADP. Mais oxigénio consumido enquanto uma mitocôndria está inativa não significa mais energia produzida. Em mitocôndrias isoladas de fígado de rato, concentrações crescentes reduziram os rácios de controlo respiratório e provocaram inchaço, algo que os autores descreveram como desacoplamento da fosforilação oxidativa. O azul de metileno não torna simplesmente a respiração mais eficiente; altera o acoplamento entre o consumo de oxigénio e a produção de ATP, numa direção que depende da concentração.

A versão clássica da explicação, segundo a qual o azul de metileno inibe a sinalização do óxido nítrico, também é menos simples do que costuma ser apresentada. Em células cultivadas de músculo liso da artéria pulmonar, a inibição da acumulação de GMP cíclico por nitrovasodilatadores e pelo fator relaxante derivado do endotélio foi reproduzida através da geração de superóxido, e o próprio azul de metileno gerou superóxido. Em células endoteliais cultivadas sem glicose disponível, concentrações superiores a cerca de 5 micromolar aumentaram o stress oxidativo intracelular. Uma revisão da literatura sobre dose-resposta descreve o padrão como hormético: doses intermédias aumentam a atividade da citocromo oxidase e doses mais elevadas reduzem-na. A direção do efeito inverte-se à medida que a dose aumenta.

Mais duas medições reforçam o mesmo ponto. Em cães, o azul de metileno alterou a razão arterial lactato-piruvato, um marcador do estado redox dos tecidos, e deixou praticamente inalterados o débito cardíaco, a frequência cardíaca e a pressão arterial. Em voluntários humanos aos quais foi administrado azul de metileno por via intravenosa, o fluxo sanguíneo cerebral global diminuiu em vez de aumentar, o que é difícil de conciliar com a ideia de que o fármaco fornece mais oxigénio ao cérebro.

Uma alteração bioquímica mensurável sem uma alteração funcional correspondente é o padrão que uma alegação tem de superar, não uma prova de que já foi estabelecida.

Três argumentos que não eliminam a lacuna

O primeiro é nasal. Um nariz obstruído leva as pessoas a respirar mais pela boca, e respirar pela boca agrava o ressonar, pelo que é tentador tratar os sintomas nasais e esperar que todo o problema melhore. A permeabilidade nasal é um dos fatores que contribuem para os distúrbios respiratórios do sono. Não é o colapso. A obstrução na apneia do sono ocorre atrás do palato mole e na base da língua, a jusante do nariz, e nada no trabalho publicado sobre o azul de metileno demonstra que este abra essas estruturas.

O segundo é o argumento mitocondrial, o mais frequentemente apresentado. Dizer que as células utilizam o oxigénio de forma mais eficaz é uma afirmação sobre o metabolismo dos tecidos. Uma apneia é uma afirmação sobre fluxo. Durante um evento obstrutivo, o oxigénio arterial diminui porque o ar deixou de circular, não porque as células tenham deixado de o utilizar. Transportar melhor os eletrões dentro de uma mitocôndria não reabre uma faringe fechada e, se o azul de metileno aumenta o consumo de oxigénio em repouso mantendo inalterada a respiração acoplada, a questão que levanta numa noite com pouco oxigénio diz respeito à procura, não ao fornecimento.

O terceiro é a anedota. Uma pessoa que experimente azul de metileno não consegue realizar em si própria um ensaio cego e, para este fármaco, o problema é invulgarmente acentuado: trata-se de um corante de cor intensa. A urina fica azul, e o mesmo pode acontecer ao suor e às lágrimas. O azul de metileno é também um potente inibidor reversível da monoamina oxidase A, o que altera a forma como o intestino processa aminas alimentares quando é tomado por via oral e implica riscos de interação documentados com medicação serotoninérgica. Um efeito estimulante desse tipo pode facilmente ser interpretado como dormir melhor sem corresponder a uma alteração da via aérea.

Nada disto implica que uma pessoa esteja enganada quanto às suas próprias noites. Significa que um relato de uma noite melhor precisa de uma medição ao lado antes de se transformar numa alegação sobre apneia.

O que a alegação teria de demonstrar

Exposta de forma simples, uma alegação credível teria este aspeto.

Um diagnóstico confirmado por um estudo do sono classificado antes do início do tratamento, com indicação da gravidade, para que exista algo com que comparar.
Um grupo de controlo simultâneo, aleatorizado. Como as contagens de eventos variam por si próprias, uma série não controlada de antes e depois não consegue separar um efeito do tratamento dessa variação. Um desenho cruzado é atrativo e traz os seus próprios problemas: a cor da urina é uma pista forte sobre o período em que o participante se encontra.
Uma descrição franca do cegamento. Um ensaio de um composto visivelmente colorido tem de explicar como lidou com o facto de os participantes conseguirem perceber em que braço estão, e um placebo com corante correspondente é uma forma de o fazer.
Um endpoint primário objetivo: alteração dos eventos por hora, ou do índice de dessaturação, em relação ao valor basal. As pontuações dos questionários pertencem à lista de endpoints secundários, onde podem ser apresentadas de forma honesta sem sustentar a alegação.
Um número suficiente de noites registadas para absorver a variação de noite para noite, o que normalmente significa mais de uma noite em cada condição.
Adesão medida em vez de presumida.
Relato de segurança adequado à população, que inclui pessoas que tomam medicação serotoninérgica.
Um plano de resultados e análise definido antes da recolha dos dados.

Este artigo inclui uma folha de trabalho que pode preencher para qualquer alegação específica: folha de comparação de resultados. O ficheiro HTML autónomo também funciona offline quando é guardado e aberto num navegador.

Se um ensaio demonstrasse uma diminuição significativa dos eventos por hora em pessoas com doença confirmada, seria um resultado notável e exigiria uma explicação de como um composto que atua na transferência de eletrões chegou à faringe.

Leitura relacionada nesta série: a evidência sobre o azul de metileno e o sono, que aborda insónia e o momento da administração, e o caso paralelo do azul de metileno na DPOC e níveis baixos de oxigénio. Duas páginas são relevantes se estiver a utilizar isto na prática: o que o azul de metileno faz à oximetria de pulso e aos testes laboratoriais, porque um corante no sangue altera aquilo que alguns instrumentos registam, e a lista de perguntas a fazer a um profissional de saúde sobre o azul de metileno.

O que fazer em alternativa, e uma coisa que vale a pena verificar

Nada do que foi dito acima é motivo para interromper a terapia de pressão positiva nas vias aéreas ou para dispensar um estudo diagnóstico do sono. Estes continuam a ser o padrão de referência, e uma noite com um dispositivo produz medições que um suplemento não consegue produzir.

Se está a tomar azul de metileno por outro motivo e dorme mal, meça o sono em vez de o inferir. Peça os números: quantos eventos por hora, o índice de dessaturação, quanto tempo foi passado abaixo de noventa por cento de saturação e o índice de despertares. São esses os valores que um tratamento tem de alterar.

A única variável que um comprador consegue realmente verificar é o conteúdo do produto. A pureza é a diferença entre um material que cumpre uma especificação farmacopeica e um que não a cumpre, e a via prática para obter a maior pureza disponível é a conformidade com a monografia da United States Pharmacopeia para o azul de metileno. Muitos vendedores que alegam essa conformidade testam apenas metais pesados e ficam por aí. A Blupreme trabalha com um fabricante farmacêutico, testa a especificação completa, incluindo identidade, pureza, impurezas orgânicas, solventes residuais, impurezas elementares, resíduo de incineração, limites microbianos e endotoxinas bacterianas, e publica o certificado de análise completo do lote. Essa documentação diz-lhe o que existe no material. Não lhe diz que o material trata a apneia do sono.