Metilēnzilais un miegs: ko reģistrēja pētījumos un ko neviens nemērīja

Viena rinda nevēlamo notikumu tabulā ir apjomīgākais pierādījums par miegu, kāds pastāv šai zāļu grupai. 52 nedēļu randomizētā pētījumā par frontotemporālās demences uzvedības variantu par bezmiegu ziņoja 3 no 110 pacientiem, kuri lietoja 8 mg dienā, un 7 no 108 pacientiem, kuri lietoja 200 mg dienā. Autori bezmiegu min starp nevēlamajiem notikumiem, kuru biežums pieauga līdz ar devu, līdzās anēmijai, caurejai, sliktai dūšai, dizūrijai, pollakiūrijai un vemšanai.

Divdesmit piecas reizes lielāka deva radīja aptuveni divarpus reizes vairāk bezmiega gadījumu. Tas ir neliels signāls nelielā tabulā, turklāt tas norāda pretējā virzienā tam, kādēļ vairums cilvēku meklē informāciju par šo tēmu.

Nevienā randomizētā metilēnzilā vai tā reducētās formas — hidrometiltionīna mezilāta — pētījumā miegs nav mērīts kā iznākums. Šim rakstam veiktajos meklējumos netika atrasts neviens pētījums, kurā būtu izmantota miega anketa, aktigrāfija vai nakts miega laboratorijā. Pieejams ir tikai tas, ko pacients bija pieminējis un klīnicists bija kodējis, un tas ir vājāks vērtēšanas instruments, nekā varētu šķist.

Ko reģistrēja randomizēto pētījumu programmās

Visi atrastie ieraksti, kas saistīti ar miegu, ir ietverti trīs datu kopās. Divas ir randomizēti hidrometiltionīna pētījumi — tā ir tā paša fenotiazīna kodola reducētā forma, kas stabilizēta sāls veidā. Trešā ir intravenozā preparāta ASV zāļu apraksts.

Divas detaļas otrajā rindā ir svarīgākas par skaitļiem. Pirmkārt, kontroles grupa saņēma metiltionīnija hlorīdu — to pašu savienojumu, ko pārdod kā metilēnzilo, — 4 mg divreiz nedēļā kā neaktīvu urīna krāsvielu, lai dalībnieki nevarētu atšķirt abas grupas, ieskatoties tualetes podā. Otrkārt, pētnieks nevienu no astoņiem bezmiega gadījumiem aktīvās terapijas grupās neatzina par saistītu ar zālēm. Par saistītiem tika atzīti trīs miegainības gadījumi no 332 pacientiem.

Nevēlams notikums nav mērījums. Tas ir kaut kas, ko kāds ir pieminējis un kas reģistrēts ar lasītājam neierastu terminoloģiju cilvēku grupā ar neirodeģeneratīvu slimību, turklāt daudzi no viņiem lieto arī sedatīvus līdzekļus un antidepresantus. Trešās rindas formulējumu “nav norādīts” uztvert kā “nenotiek” būtu kļūda pretēja iemesla dēļ: 31 pacienta izlase ir tik maza, ka tajā var palikt nepamanīts gandrīz jebkas, un zāļu aprakstā ir skaidri teikts, ka šo zāļu ekspozīcijas un atbildes reakcijas, kā arī ekspozīcijas un drošuma saistība nav zināma.

No kurienes nāk apgalvojumi par miegu

Gandrīz katrs raksts, video un produkta lapa, kas šo savienojumu saista ar miegu, galu galā atsaucas uz vienu rezultātu. 2007. gadā Oxenkrug un kolēģi mērīja monoamīnoksidāzes aktivitāti un indolus žurku epifīzē pēc vienas zemādas devas.

Metilēnzilais bija atgriezenisks konkurējošs A tipa monoamīnoksidāzes inhibitors ar Ki aptuveni 180 nanomoli un B tipa inhibitors ar Ki aptuveni 1,400 nanomoli, tātad tā afinitāte pret A formu bija aptuveni astoņas reizes lielāka. Katrā grupā bija piecas žurkas, zemādā ievadīja 10 mg/kg, un epifīzes izņēma pēc 90 minūtēm. Melatonīna daudzums pieauga no 0.17 līdz 0.71 nanogramam uz dziedzeri. N-acetilserotonīna, tiešā melatonīna prekursora, daudzums no līmeņa zem noteikšanas robežas pieauga līdz 0.86. Serotonīna daudzums epifīzē pieauga no 79 līdz 118, bet tā noārdīšanās produkta 5-HIAA daudzums samazinājās no 10.9 līdz 4.1.

Turpmākā argumentācija ir ķīmiski pamatota. Serotonīns ir melatonīna izejviela, un noradrenalīns veicina acetilēšanas posmu, kurā serotonīns pārvēršas par N-acetilserotonīnu. Bloķējot enzīmu, kas noārda abus, epifīzē gaismas fāzē ir vairāk izejvielas un, iestājoties tumsas fāzei, ir pieejams vairāk prekursora.

Tomēr tas vēl ir ļoti tālu no labāka miega cilvēkam. Mērījums atspoguļo vielu daudzumu anestēzētā dzīvnieka dziedzerī vienā konkrētā brīdī, un nekas šajā pētījuma plānā nefiksē, cik ilgi žurka gulēja, cik ātri aizmiga vai kā jutās nākamajā rītā. Publikācija bija par antidepresīviem mehānismiem, un tās diskusijā izteikts pieņēmums, ka melatonīna līmeņa paaugstināšana dienā varētu koriģēt nobīdītu diennakts ritmu pacientiem ar depresiju. Tā ir hipotēze diskusijas sadaļā, un no tās arī radies apgalvojums par miegu.

Apgalvojumam par spilgtiem sapņiem nav publicēta avota

Šim rakstam veiktajos meklējumos netika atrasts neviens klīniskā gadījuma apraksts, gadījumu sērija, ieraksts pētījuma datos vai pētījums, kurā metilēnzilais būtu saistīts ar spilgtiem sapņiem, murgiem vai izmaiņām sapņu atcerēšanās spējā. Šis apgalvojums ir atrodams diskusiju pavedienos, nevis zinātniskajā literatūrā.

Pierādījumi par šo zāļu grupu ārstēšanas laikā norāda pretējā virzienā. Kad klorgilīnu un pargilīnu — selektīvus A un B tipa monoamīnoksidāzes inhibitorus — četras nedēļas deva pacientiem ar afektīviem traucējumiem, REM miegs bija gandrīz pilnībā nomākts un kopējais miega ilgums samazinājās. Sistemātiskā pārskatā par antidepresantiem un sapņošanu, kas aptvēra 21 klīnisko pētījumu un 25 klīnisko gadījumu aprakstus, konstatēja, ka, lietojot fenelzīnu — klasisku monoamīnoksidāzes inhibitoru —, sapņu atcerēšanās biežums samazinās. Murgi šajā literatūrā parādās pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, kad REM miegs pastiprināti atjaunojas, nevis zāļu lietošanas laikā.

Tātad mehānisms, ko parasti min kā spilgtu sapņu iemeslu, parastā gadījumā paredz mazāk REM miega un retāku sapņu atcerēšanos, bet pēc lietošanas pārtraukšanas — nepatīkamu atsitiena efektu. Nav pārbaudīts, vai metilēnzilais cilvēkam izraisa kādu no šiem efektiem. Tā inhibīcija ir atgriezeniska, tas ir daudz vājāks inhibitors nekā fenelzīns, un pētījumi ar cilvēkiem, kas atbildētu uz šo jautājumu, nekad nav veikti.

Apgalvojumam par laika joslu maiņas radītiem traucējumiem ir reāls avots

Tā pamatā ir viena publikācija. Oxenkrug un Requintina izveidoja laika joslu maiņas radītu traucējumu modeli žurkām, nobīdot gaismas ciklu, un pēc tam ar augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju un fluorescences detektēšanu mērīja serotonīnu, N-acetilserotonīnu un melatonīnu epifīzē.

Tika ziņots par diviem konstatējumiem. Melatonīna injekcijas jaunā tumsas perioda sākumā paātrināja N-acetilserotonīna un melatonīna ritmu atjaunošanos. Savukārt N-acetilserotonīns un metilēnzilais, kas publikācijā aprakstīts kā A tipa monoamīnoksidāzes inhibitors, mazināja gaismas izraisītos N-acetilserotonīna ritma traucējumus, bet ne melatonīna ritma traucējumus.

Izlasiet to uzmanīgi. Tieši tās situācijas dzīvnieku modelī, par kuru izteikts apgalvojums, metilēnzilais mainīja vienu prekursora rādītāju, bet nemainīja melatonīna ritmu. Pašas publikācijas secinājumi attiecas uz to, kāds ierašanās laiks ir vēlamāks, lidojot uz austrumiem, un kā jāizvēlas melatonīna lietošanas laiks. Tajā metilēnzilais nav piedāvāts kā līdzeklis laika joslu maiņas radītu traucējumu ārstēšanai, un neviens pētījums ar cilvēkiem to šādā nolūkā nav pārbaudījis.

Miega liegšana pelēm nav miega mērījums

Eksperimentā, ko visbiežāk min kā pierādījumu tam, ka metilēnzilais palīdz miega trūkuma gadījumā, miegs netika mērīts. Marzabadi un kolēģi ievietoja 60 BALB/c līnijas peļu tēviņus modificētā vairāku platformu iekārtā, kur uz šauras platformas novietots dzīvnieks ir spiests palikt nomodā, un salīdzināja kontroles grupu uz platas platformas ar dzīvniekiem, kuriem liedza miegu, grupu, kas saņēma tikai metilēnzilo, grupu, kas saņēma tikai 810 nanometru impulsu lāzera iedarbību, un grupu, kas saņēma abu kombināciju.

Metilēnzilo injicēja 0.5 mg/kg devā desmit dienas pēc kārtas pirms miega liegšanas sākuma, bet lāzeru izmantoja katru otro dienu. Mācīšanos un atmiņu vērtēja T veida labirintā, sociālās mijiedarbības testā un kamerā ar diviem savienotiem nodalījumiem, un pēc tam mērīja PSD-95, GAP-43 un sinaptofizīna līmeni hipokampā.

Miega liegšana samazināja pārmaiņus izvēļu biežumu, sociabilitāti, interesi par jaunu sociālo partneri un atmiņas indeksu. Neviens no abiem atsevišķajiem ārstēšanas veidiem nenovērsa izmaiņas vairumā šo rādītāju. Kombinācija tās novērsa un paaugstināja visus trīs sinaptiskos marķierus. Konstatējums ir tāds, ka pirms miega liegšanas izmantota kombinācija aizsargāja atmiņu dzīvniekiem, kuru miegs bija traucēts. Miega liegšana šajā pētījuma plānā ir kaitējums, nevis iznākums. Netika reģistrēts ne iemigšanas laiks, ne miega ilgums, ne miega arhitektūra, un, uztverot publikāciju kā pierādījumu par to, cik labi kāds guļ, tiek apgriezta tās mērījumu nozīme.

No rīta vai vakarā: skaitļi to neatrisina

Ieteikumi par lietošanas laiku tiek atkārtoti ar pārliecību, taču tie nekad nav pārbaudīti. Nevienā pētījumā nevienā populācijā nav salīdzināta lietošana no rīta un vakarā attiecībā uz kādu miega iznākumu.

Ir mērīts tas, cik lēni savienojums pārvietojas organismā. Vienas devas pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 200 mg, kas lietoti iekšķīgi pēc zarnu sagatavošanas, radīja koncentrāciju asinīs, kas pieauga divpadsmit stundas un maksimumu sasniedza ar mediānu 16 stundas. Eliminācijas pusperiods pie šīs devas bija no 14 līdz 27 stundām, bet pie 400 mg — no 6 līdz 26 stundām. Zāļu aprakstā intravenozā preparāta eliminācijas pusperiods ir aptuveni 24 stundas, un aptuveni 40% izdalās ar urīnu nemainītā veidā; nieru darbības traucējumu gadījumā ekspozīcija būtiski palielinās.

Tātad brokastīs iekšķīgi lietota deva izmērīto maksimālo koncentrāciju sasniedz ap pusnakti. Pie tā ir vērts pakavēties, jo divi plaši izplatīti ieteikumi balstās uz pieņēmumu, ka tā nav. “Lietojiet no rīta, lai netraucētu miegu” pieņem, ka iedarbība līdz gulētiešanai jau būs beigusies. “Lietojiet vakarā, jo iedarbība ātri beidzas” pieņem pretējo. Vienīgais pieejamais farmakokinētikas pētījums ar cilvēkiem neatbalsta īslaicīgu iedarbību vakarā, savukārt eksperiments ar žurkām, kas ir melatonīna stāsta pamatā, pamato lietošanu gaismas perioda sākumā pavisam cita iemesla dēļ — lai dienā palielinātu melatonīna prekursora daudzumu. Ja jūs interesē eliminācijas skaitļi, ir pieejams atsevišķs ceļvedis par to, cik ilgi savienojums paliek organismā.

Godīga atbilde uz jautājumu par lietošanas laiku ir tāda, ka neviens to nezina, un izmērītās koncentrācijas nedod pamatu izlikties, ka atbilde ir zināma.

Vienīgais ziņojums par miega traucējumu izmaiņām cilvēkam

Tika atrasta tieši viena publikācija par cilvēku, kurā metilēnzilais dots kādam ar miega traucējumiem, un tā apraksta vienu gadījumu.

2021. gada klīniskā gadījuma aprakstā žurnālā Cureus aprakstīts 15 gadus vecs jaunietis ar Kleina–Levina sindromu — retu stāvokli ar atkārtotām hipersomnijas epizodēm, kas ilgst no vairākām dienām līdz nedēļām un ko pavada apjukums, derealizācija un uzvedības izmaiņas. Viņš trīs gadus bija ārstēts ar litiju, bet modafinils, metilprednizolons, atipiskie antipsihotiskie līdzekļi un amantadīns nebija devuši uzlabojumu. 18 gadu vecumā viņam sākās epizode, kas ilga gandrīz sešus mēnešus. Ar vecāku piekrišanu viņam deva 10 mg metilēnzilā iekšķīgi vienu stundu pirms ikvakara 25 minūšu intranazālas sarkanās gaismas iedarbības ar 633 nanometru viļņa garumu un 11.4 džouliem uz kvadrātcentimetru. Nedēļas laikā hipersomnija un uzvedības simptomi izzuda. Divus gadus vēlāk recidīva nebija, un viņš nelietoja citas zāles.

Autori paši norāda uz ierobežojumu: viens dalībnieks, tas nav longitudināls pētījums, un ir zināms, ka Kleina–Levina sindroma epizodes ar gadiem kļūst retākas, tādēļ nav iespējams remisiju piedēvēt ārstēšanai. Ir arī otrs ierobežojums, ko viņi neuzsver. Vienlaikus tika izmantotas divas intervences, un viena no tām bija sarkanā gaisma, kas ievadīta deguna dobumā līdzās savienojumam, kura visa fotodinamiskā izmantošana balstās uz tā aktivēšanu ar gaismu. Lasītājs nevar nošķirt krāsvielas ietekmi no gaismas ietekmes un laika gaitas, un šis ziņojums nav iemesls izmēģināt metilēnzilo miega problēmu dēļ.

Iedarbības virziens, par kuru ir dati cilvēkiem, ir sedācija

Ja ir pieejami centrālās nervu sistēmas mērījumi cilvēkiem, tie pārsvarā norāda uz sedāciju, nevis modrību.

2008. gada pētījumā žurnālā Anaesthesia 11 pacientus, kuri iepriekš bija saņēmuši metilēnzilo, salīdzināja ar 11 atbilstoši piemeklētiem kontroles pacientiem anestēzijas ievadīšanas un operācijas laikā, izmantojot bispektrālo indeksu un mērķkontrolētu propofola infūziju. Pie prognozētas propofola koncentrācijas iedarbības vietā 2 mikrogrami mililitrā sedācijas vērtējumi un indeksa vērtības ārstētajā grupā bija ievērojami zemākas. Operācijas laikā pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši metilēnzilo, tāda paša anestēzijas dziļuma sasniegšanai vajadzēja vidēji par 50% mazāk propofola. Publikācijas sākumā atzīmēts, ka pacientiem, kuriem veikta epitēlijķermenīšu operācija un pirms tās dots metilēnzilais, jau bija ziņots par aizkavētu atmošanos no anestēzijas un neiroloģiskiem traucējumiem, bet noslēgumā ieteikta rūpīga devas titrēšana ikreiz, kad zāles ievada infūzijā perioperatīvi.

Zāļu aprakstā tas pats pateikts citiem vārdiem. Ārstēšana var izraisīt apjukumu, reiboni un redzes traucējumus, un pacientiem iesaka nevadīt transportlīdzekļus un nestrādāt ar bīstamām iekārtām, līdz šie simptomi pārgājuši; šai norādei nav acīmredzamas saiknes ar savienojumu, ko pārdod kā miega palīglīdzekli.

Ir arī lietojums, kas patiešām ārstē miegam līdzīgu stāvokli. Ķīmijterapijas līdzeklis ifosfamīds var izraisīt encefalopātiju, kuras raksturīgās pazīmes ir izteikta miegainība, uzbudinājums un apjukums, kas progresē līdz komai. Metilēnzilais ir viens no līdzekļiem, ko izmanto tās ārstēšanai. 24 gadījumu pārskatā MD Anderson Cancer Center 20 pacienti saņēma metilēnzilo, un 19 simptomi izzuda; trijiem no pieciem pacientiem, kuri vēlāk atkārtoti saņēma ifosfamīdu, simptomi atkārtojās, lai gan metilēnzilo lietoja profilaktiski.

Zāles, kas padziļina anestēziju, izraisa reiboni un apjukumu un tiek izmantotas ķīmijterapijas izraisīta pārmērīgas miegainības stāvokļa novēršanai, nav acīmredzams miega palīglīdzeklis. Tās ir zāles ar reālu ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, kuras virziens ir atkarīgs no tā, kas vēl tiek lietots.

Vakarā lietotās zāles un elpošana naktī

Divi ieraksti zāļu aprakstā pelna uzmanību no ikviena, kurš vakarā lieto metilēnzilo kopā ar kaut ko citu.

Pirmais ir mijiedarbību saraksts. Zāļu aprakstā minēti SSAI, SNAI, MAOI, bupropions, buspirons, klomipramīns, mirtazapīns, linezolīds, opioīdi un dekstrometorfāns, un ieteikts nelietot nekādas serotonīnerģiskas zāles 72 stundas pēc pēdējās devas. Divas no šīm zālēm mēdz atrasties uz naktsgaldiņiem. Mirtazapīns ir sedatīvs antidepresants, ko bieži lieto vakarā. Dekstrometorfāns ir klepu nomācošā viela nakts saaukstēšanās preparātos, un to pārdod bez receptes. Nevienas kombinācijas risks nav tikai teorētisks: zāļu aprakstā reģistrēti serotonīna sindroma gadījumi, ko izraisījuši metilēnzilā grupas preparāti, un daži no tiem bijuši letāli. Publicētā perioperatīva gadījuma aprakstā aprakstīts 67 gadus vecs vīrietis, kuram uzbudinājums, klonuss un hipertermija kļuva pamanāmi tikai tad, kad viņš modās no vispārējās anestēzijas pēc operācijas laikā ievadīta metilēnzilā.

Melatonīns, benzodiazepīni, Z grupas zāles, piemēram, zopiklons, un difenhidramīns nav serotonīnerģiski, tādēļ bažas šajā gadījumā nav par serotonīna sindromu. Tās ir par to, ko mērīja anestēzijas pētījumā, — summējošu sedāciju pie devas, kuras iedarbību neviens nav raksturojis.

Otrais ieraksts attiecas uz elpošanu. Starp ziņotajām metilēnzilā grupas preparātu blaknēm zāļu aprakstā minēts aizlikts deguns, sāpes mutes un rīkles apvidū, rinoreja un šķaudīšana. Tie ir spontāni ziņojumi bez biežuma datiem un bez norādīta ievadīšanas veida, un šādas izmaiņas varētu izpausties kā pamošanās ar sausu muti un sajūtu, ka nakts laikā elpošana caur degunu bijusi citāda. Viena lasītāja stāsts par pēkšņu pāreju uz elpošanu caur muti miega laikā ir atrodams foruma pavedienā bez izmeklēšanas, zāļu lietošanas vēstures vai jebkādiem mērījumiem; tas apliecina tikai to, ka šāds ziņojums ir bijis, un neko vairāk.

Ikvienam, kura miega problēma ir krākšana, citu novērotas elpošanas pauzes vai tik izteikta miegainība dienā, ka viņš aizmieg pie stūres, būtu jāizvērtē miega apnojas jautājums, nevis jāmeklē uztura bagātinātājs. Apnoju var diagnosticēt un ārstēt, un neviens no iepriekš minētajiem pierādījumiem uz to neattiecas.

Arī materiāla kvalitāte šeit ir mainīgais

Visos iepriekš minētajos pētījumos devas bija nomērīti noteikta savienojuma daudzumi no farmācijas ražotāja, ko apliecināja analīzes sertifikāts. Pudelīte no nepārbaudīta pārdevēja nav tas pats, un atšķirība nav kosmētiska. USP apzīmējums ir standarts, ko pircējs var pārbaudīt, un materiāls, kas tam neatbilst, visticamāk, ir tekstilrūpniecībai paredzētas kvalitātes; tas var saturēt organiskus piemaisījumus, piemēram, Azure B, šķīdinātāju atlikumus un smagos metālus daudzumos, ko farmaceitiskās kvalitātes specifikācija ierobežo.

Vairums pārdevēju, kuri produktu raksturo kā neatkarīgi testētu, pārbauda tikai smagos metālus un šo vienu analīžu paneli pasniedz kā pilnīgu atbilstību. Blupreme pārbauda pilnu USP specifikāciju: identitāti, tīrību, organiskos piemaisījumus, šķīdinātāju atlikumus, elementu piemaisījumus, atlikumu pēc izkarsēšanas, mikrobioloģiskos robežlielumus un baktēriju endotoksīnus. Katra partija tiek piegādāta ar analīzes sertifikātu, un pareizi to izlasīt nozīmē pārbaudīt partijas numura un laboratorijas atbilstību pudelītei jūsu rokās.

Nekas no tā nerada ieguvumu miegam, un tas nav iemesls lietot šo savienojumu. Ja tomēr to lietojat, zināt, kas ir kapsulā, ir pats minimums, un drošuma pārskats un mijiedarbību ceļvedis aptver jautājumus, kas jāizvērtē pirms jebkādas diskusijas par lietošanas laiku.

Galvenais secinājums

Nevienā randomizētā pētījumā nav mērīts miegs metilēnzilā lietošanas laikā. Vienīgie ar miegu saistītie ieraksti randomizēto pētījumu datos ir rindas par nevēlamiem notikumiem, un lielākajā pieejamajā devu salīdzinājumā bezmiega biežums bija 2.7% pie 8 mg dienā un 6.5% pie 200 mg dienā.

Apgalvojumam par spilgtiem sapņiem nav publicēta avota, un literatūra par monoamīnoksidāzi ārstēšanas laikā paredz pretējo. Jautājums par lietošanu no rīta vai vakarā nekad nav pārbaudīts, un iekšķīgi lietotas devas maksimālā koncentrācija asinīs tiek sasniegta ar mediānu 16 stundas, kas ikvienam, kurš devu lieto brokastīs, ir tuvāk pusnaktij nekā pusdienlaikam. Eksperiments ar miega liegšanu, kas tiek izplatīts kā pierādījums, ir atmiņas pētījums, kurā miegs netika reģistrēts, bet vienīgais ziņojums par miega traucējumu uzlabošanos cilvēkam apraksta vienu pacientu bez aklināšanas, kurš vienlaikus saņēma divus ārstēšanas veidus.

Pārskatā par pierādījumiem cilvēkiem apkopots tas, ko šie pētījumi patiešām apliecina, pārskatā par atmiņu un koncentrēšanos aplūkoti kognitīvie iznākuma rādītāji, kas tajos pašos pētījumos ir vistuvāk miega jautājumiem, bet pētniecības bibliotēkā uzskaitītas publikācijas, uz kurām balstās katrs apgalvojums šajā lapā.