Metileno mėlynasis virškinamojo trakto endoskopijoje ir chromoendoskopijoje

Du mėlyni skysčiai turi tą pačią molekulę, tačiau beveik nieko daugiau bendro. Endoskopijos kabinete gydytojas purškia praskiestą metileno mėlynąjį ant storosios žarnos gleivinės, kad būtų lengviau pastebėti plokščius pažeidimus. Namuose žmogus į vandenį įlašina mėlynų lašų iš mažmeninėje prekyboje įsigyto buteliuko kaip sveikatingumo rutinos dalį. Painioti šiuos du dalykus yra ne vien dozavimo, bet ir sampratos klaida: vienas yra diagnostinė vizualizavimo procedūra, atliekama naudojant klinikinius preparatus, kitas – vartotojams skirtas produktas. Šiame straipsnyje paaiškinamas naudojimas endoskopijoje, kur dažiklis yra priemonė pamatyti, o ne gydyti tai, kas matoma. Platesnę įsitvirtinusių ir eksperimentinių medicininių taikymo sričių apžvalgą rasite metileno mėlynojo naudojimo medicinoje apžvalgoje.

Paviršiaus dažymas: vitalinis dažiklis, o ne paryškinimo priemonė

Vizualizavimas naudojant dažiklį endoskopijos metu vadinamas chromoendoskopija. Metileno mėlynasis sukelia tai, ką patologai vadina vitaliniu arba absorbciniu dažymu: gyvos absorbcinės epitelio ląstelės į savo citoplazmą įsisavina dažiklį, todėl sveika gleivinė nusidažo gana tolygiai, o displazinės, uždegiminės ar piktybinės sritys įsisavina mažiau dažiklio arba nusidažo netolygiai. Kontrastas išryškina gleivinės struktūrą, kurios vien balta šviesa gali neatskleisti, ypač plokščius pažeidimus.

Šis mechanizmas skiriasi nuo indigokarmino, kito klasikinio chromoendoskopijos dažiklio, veikimo. Indigokarminas beveik neįsisavinamas; jis kaupiasi duobutėse ir vagelėse bei išryškina paviršiaus reljefą, todėl tai yra kontrastinis, o ne vitalinis dažymas. Apžvalgose abu dažikliai dažnai priskiriami chromoendoskopijai su dažikliais, tad nustatyta chromoendoskopijos nauda apskritai savaime nereiškia konkrečiai metileno mėlynojo naudos.

Praktinis protokolas reikalauja kruopštumo. Atliekant visos storosios žarnos chromoendoskopiją su metileno mėlynuoju, endoskopuotojas per kateterį kiekviename segmente purškia maždaug 0.1% dažiklį, apie minutę laukia, kol jis bus įsisavintas, ir prieš apžiūrą nusiurbia perteklių. Tiksliniuose arba didinamosios endoskopijos protokoluose naudojamos iki maždaug 0.5% koncentracijos, tačiau įprastinė visos storosios žarnos tyrimo koncentracija yra 0.1%, o visai procedūrai būtinas puikus žarnyno išvalymas ir papildomas laikas manipuliacijoms. Šie trūkumai paskatino sukurti preparatą, kuris nudažo storąją žarną dar prieš procedūros pradžią.

Tabletė, kuri nudažo iš vidaus

Lumeblue, dar vadinamas metileno mėlynuoju MMX, yra geriamasis pailginto atpalaidavimo tablečių preparatas, ES registruotas kaip diagnostinė priemonė storosios ir tiesiosios žarnos pažeidimų vizualizavimui pagerinti atliekant patikros ar stebėsenos kolonoskopiją. 2020 m. rugpjūtį suteikta registracija aprašyta EMA vaisto apžvalgoje. Dozė yra aštuonios 25 mg tabletės, iš viso 200 mg, kurios vakare prieš kolonoskopiją nuryjamos nepažeistos, ruošiant žarnyną PEG pagrindu pagamintu preparatu arba po šio paruošimo, išdėstant vartojimą 3-3-2 seka.

Esminis šio preparato elementas yra MMX matrica. Jos apvalkalas atsparus skrandžio rūgščiai ir suyra esant maždaug pH 7 šalia galinės klubinės žarnos dalies, o tuomet lėtai atpalaiduoja dažiklį, todėl storosios žarnos gleivinė veikiama ilgai ir gana tolygiai. Prasidėjus kolonoskopijai, storoji žarna jau būna nudažyta. Taigi Lumeblue yra reglamentuojamas diagnostinis vaistas su fiksuota doze ir apibrėžta indikacija – tai skiriasi tiek nuo endoskopuotojo purškiamo tirpalo, tiek nuo bet kokio mažmeninėje prekyboje parduodamo sveikatingumo produkto. Šie trys preparatai skirti skirtingiems tikslams ir nėra tarpusavyje pakeičiami; mažmeninėje prekyboje parduodami tirpalai atskirai aptariami papildų ir ženklinimo vadove.

Ką parodė pažeidimų aptikimo storojoje žarnoje tyrimai

Stipriausi konkrečiai metileno mėlynojo naudojimo storosios ir tiesiosios žarnos tyrimuose įrodymai gauti III fazės MB-MMX tyrime, apie kurį paskelbė Repici ir kolegos (PubMed 30742834): 1,205 patikrai ir stebėsenai tiriami pacientai atsitiktinai paskirstyti vartoti 200 mg MB-MMX arba placebą. Histologiškai patvirtintų adenomų ar karcinomų aptikimo dažnis buvo 56.29%, palyginti su 47.81% – absoliutus skirtumas siekė apie 8.5 procentinio punkto. Aiškiausias pagerėjimas nustatytas aptinkant nepolipoidinius ir labai mažus pažeidimus, o didesnių ar polipoidinių pažeidimų atveju reikšmingo pranašumo nebuvo.

Ankstesni duomenys apie dažiklio purškimą daugiausia gauti vykdant uždegiminėmis žarnyno ligomis sergančių pacientų stebėseną, o ne vidutinės rizikos asmenų patikrą. Kiesslich ir kolegos atsitiktinai paskirstė 165 pacientus, ilgai sergančius opiniu kolitu, į įprastinės kolonoskopijos arba chromoendoskopijos su 0.1% metileno mėlynuoju grupes ir nustatė atitinkamai 32 ir 10 intraepitelinių neoplazijų (PubMed 12671882). Marion ir kolegų tyrime, esant su uždegimine žarnyno liga susijusiam kolitui, tikslinės biopsijos purškiant dažiklį taip pat buvo pranašesnės už atsitiktinį mėginių ėmimą (PubMed 18844620). Tai kolito stebėsenos rezultatai, kuriuos reikia vertinti būtent šiame kontekste, kartu su atskira metileno mėlynojo ir uždegiminių žarnyno ligų apžvalga.

Platesnės metaanalizės rodo chromoendoskopijos su dažikliais pranašumą aptinkant pažeidimus, nors jose daugiausia tirtas indigokarminas: 2016 m. Cochrane apžvalgoje nustatyti didesni šansai aptikti bent vieną neoplastinį pažeidimą (PubMed 27056645), o 2022 m. Antonelli atliktoje dešimties atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizėje nurodytas maždaug 20% santykinis adenomų aptikimo padidėjimas (PubMed 35588768). Tai naudinga vertinant patį metodą, tačiau nėra konkrečiai metileno mėlynojo poveikio įrodymas.

Aptikimas nėra gydymas

Visi pirmiau pateikti rezultatai susiję su pažeidimų aptikimu, o ne vėžio gydymu. Lumeblue registruotas kaip diagnostinė priemonė, o jo registraciniame tyrime vertinti aptikimo rodikliai, ne naviko atsakas, atkrytis ar išgyvenamumas. Pačios EMA formuluotė yra sąlyginė: geresnis aptikimas gali sumažinti vėžio riziką, jei aptikti pažeidimai pašalinami. 8.5 procentinio punkto aptikimo skirtumo negalima pervadinti 8.5% vėžio ar mirtingumo sumažėjimu. Gydymo teiginius vertinantys skaitytojai turėtų aiškiai atskirti šiuos dalykus, kaip paaiškinama laboratorinių ir pacientų tyrimų įrodymų apie metileno mėlynąjį ir vėžį vadove.

Viršutinės virškinamojo trakto dalies duomenys silpnesni

Esant Bareto stemplei, metileno mėlynasis mėlynai nudažo žarninę metaplaziją, todėl kilo mintis biopsijas imti iš nusidažiusių sričių, užuot aklai ėmus mėginius iš keturių kvadrantų. Ankstyvieji vieno centro rezultatai atrodė perspektyvūs, tačiau didesni ir geriau kontroliuojami tyrimai nepatvirtino pranašumo aptinkant displaziją, o 2009 m. devynių tyrimų metaanalizėje nenustatyta statistiškai reikšmingos papildomos naudos aptinkant žarninę metaplaziją, displaziją arba didelio laipsnio displaziją ir ankstyvą vėžį, palyginti su sistemine biopsija (PubMed 19215918).

Gairėse pereita prie kitų metodų. Dabartinėse ACG, ESGE ir ASGE Bareto stemplės stebėsenos gairėse rekomenduojama chromoendoskopija naudojant acto rūgštį arba elektroninė virtualioji chromoendoskopija, visada kartu su struktūruotu Sietlo biopsijų protokolu, o ne metileno mėlynojo purškimas vietoj atsitiktinių biopsijų. Taigi teiginys, kad gairėse rekomenduojama chromoendoskopija, nereiškia, kad jose rekomenduojama chromoendoskopija su metileno mėlynuoju.

Mėlyna pagalvėlė po pažeidimu

Mėlynas sluoksnis, matomas atliekant endoskopinę gleivinės rezekciją ar pogleivio disekciją, yra dar trečias, kitoks naudojimo būdas. Šiuo atveju pažeidimas pakeliamas po juo suleidžiant fiziologinio tirpalo ar kito skysčio, kad būtų atskirtas nuo raumeninės sienelės; įlašinama keli lašai mėlyno dažiklio, kad specialistas matytų pagalvėlę, disekcijos plokštumą ir gilųjį kraštą. Spalva parodo, kur pateko suleistas skystis. Ji nieko nepasako apie metaplaziją ar displaziją, o jos paskirtis – mechaninis saugumas rezekcijos metu. Ši tema kartu su kitais naudojimo operacijose būdais aptariama chirurgijos ir diagnostinių procedūrų vadove.

Svarbi saugumo pastaba: šviesa ir dažiklis

Metileno mėlynasis yra fotosensibilizatorius, ir du tyrimai privertė endoskopuotojus susimąstyti. Olliver ir kolegos parodė, kad 0.5% metileno mėlynasis kartu su baltos šviesos endoskopija padidino Bareto stemplės gleivinės DNR pažeidimą, nustatytą kometos testais, o dažiklis be šviesos tokio poveikio neturėjo (PubMed 12907012). Davies ir kolegos atkartojo šį dėsningumą storojoje žarnoje: 0.1% metileno mėlynasis kartu su balta šviesa pažeidė kolonocitų DNR in vitro ir in vivo, o indigokarminas tokio poveikio neturėjo (PubMed 17172595).

Sąžininga išvada yra siaura: įrodytas ūmus DNR pažeidimas, o ne vėžys. Nė vienas tyrimas neparodė, kad chromoendoskopija su metileno mėlynuoju pacientams sukeltų vėžį. Tačiau kartu su menka nauda Bareto stemplės atveju šis išvengiamas genotoksiškumo signalas sumažino dažiklio patrauklumą šioje srityje – tai viena iš priežasčių, kodėl gairėse pirmenybė teikiama kitiems metodams. Bendras naudojimo ir nepageidaujamo poveikio kontekstas pateiktas saugumo ir šalutinio poveikio apžvalgoje.

Po procedūros: mėlyna spalva yra tikėtina

Metileno mėlynasis yra stiprus dažiklis, todėl laikinas mėlynas ar žalias šlapimas ir išmatos po procedūros yra tikėtinas dažiklio poveikis, o ne komplikacija; šlapimas gali atrodyti žalias, nes mėlynas dažiklis susimaišo su geltonais šlapimo pigmentais. Ant odos patekęs dažiklis laikinai nudažo ją mėlynai. Vis dėlto lieka vienas įspėjimas: naujai atsiradęs viso kūno odos pamėlynavimas kartu su pasunkėjusiu kvėpavimu ar pakitusia sąmonės būkle yra kitokia situacija nei matomas paviršinis nusidažymas. Tokiu atveju reikia skubaus įvertinimo, o ne kantriai laukti, kol išnyks kosmetinis pokytis. Ir paskutinė pastaba dėl sampratos: niekada nespręskite, koks dažiklis naudotas, vien iš spalvos. Mėlyna išvaizda neidentifikuoja metileno mėlynojo, nes kitos medžiagos taip pat nudažo audinius mėlynai.

Ką svarbu įsidėmėti

Atskirkite tris kategorijas: paviršiaus dažymą, paremtą dažiklio įsisavinimu epitelio ląstelėse; registruotus geriamuosius diagnostinius preparatus, kurie iš anksto nudažo storąją žarną; ir nuspalvintą pogleivio skystį, kuris pažymi rezekcijos plokštumą. Klauskite, kuriai kategorijai priklauso teiginys, ar jį pagrindžiančiuose tyrimuose vertintas aptikimas, ar gydymas ir koks preparatas bei koncentracija iš tiesų tirti. Šiuos skirtumus pagrindžiantys tyrimai surinkti metileno mėlynojo tyrimų bibliotekoje.