Metileno mėlynasis ir hiperbarinis deguonis: teiginių apie derinį vertinimas

Klinikos puslapyje siūlomas metileno mėlynojo ir HBOT derinys energijai, pažintinėms funkcijoms ar atsistatymui. Kartais pridedama raudonosios šviesos panelė, o paslaugų paketas vadinamas metileno mėlynojo, raudonosios šviesos ir hiperbarinio deguonies deriniu. Puslapyje minimos mitochondrijos, deguonies tiekimas ir keli moksliniai straipsniai. Kaina nurodoma už seansą. Skaitytojui svarbus klausimas yra konkretesnis nei tai, ar kiekviena dalis skamba įtikinamai. Reikia klausti, ar kas nors ištyrė būtent šį derinį ir nustatė papildomą naudą, palyginti su kiekviena dalimi atskirai.

Šis klausimas yra šios apžvalgos tema. Paketą sudaro iki keturių nepriklausomai keičiamų intervencijų: slėgis kameroje, deguonies dozė, vaisto forma ir vartojimo laikas bei šviesos poveikis. Vienos dalies įrodymai nėra viso paketo įrodymai, o stipriausias tiesioginis derinio tyrimo rezultatas rodo sustiprintą fotodinaminį naikinimą, o ne bendrą mitochondrijų veiklos skatinimą.

Vienas pavadinimas apima keturias intervencijas

Pirmoji sąvoka yra slėgis. Klinikinė hiperbarinė deguonies terapija, paprastai vadinama HBOT, reiškia didelės koncentracijos deguonies kvėpavimą esant didesniam nei aplinkos slėgiui. Dažniausiai absoliutusis slėgis siekia apie 1.9–3.0 atmosferos, o deguonies kvėpavimo laikotarpiai, įskaitant kvėpavimo oru pertraukas, trunka maždaug 90–120 minučių. Vienvietėje kameroje slėgis sudaromas deguonimi; daugiavietėje kameroje slėgis sudaromas oru, o pacientas kvėpuoja deguonimi per gaubtą arba kaukę. Slėgis ir deguonies dalis keičiami atskirai, todėl apibūdinimas „lengva hiperbarinė terapija“, nenurodant abiejų skaičių, neapibrėžia nė vieno iš jų.

Antroji sąvoka yra deguonies tiekimas. Kvėpuojant grynu deguonimi esant 2 atmosferų slėgiui, plazmoje ištirpusio deguonies kiekis gerokai viršija įprastą, papildydamas su hemoglobinu susijungusį deguonį. Būtent ši ištirpusi dalis lemia pripažintas taikymo sritis, tokias kaip dujų embolija ir transplantatai, kurių gyvybingumui kyla grėsmė, nurodytas Undersea and Hyperbaric Medical Society indikacijų sąraše. Ji taip pat lemia toksinį poveikį: ausų ir prienosinių ančių barotraumą, toksinį deguonies poveikį plaučiams, laikiną trumparegystę ir traukulius esant didesniam deguonies slėgiui.

Trečioji sąvoka yra vaisto forma. Tamsoje dažiklis dalyvauja ciklinėse oksidacijos ir redukcijos reakcijose ir veikia kaip alternatyvus elektronų pernešėjas: priima elektronus, virsdamas leukometileno mėlynuoju, ir perduoda juos toliau, grįždamas į pradinę būseną. Tai paaiškinta straipsnyje apie tai, kaip metileno mėlynasis veikia kaip elektronų perdavimo tarpininkas. Čia svarbūs preparatas, vartojimo būdas, dozė mg vienam kg ir vartojimo laikas kameros seanso atžvilgiu. JAV injekcinio preparato informacijoje nurodytas įgytos methemoglobinemijos gydymas 1 mg vienam kg doze, kaip pateikta ProvayBlue skyrimo informacijoje. Tai nėra patvirtinta dozė planiniams derinio seansams.

Ketvirtoji sąvoka yra šviesos poveikis, įtraukiamas tik į kai kuriuos pasiūlymus. Raudonoji šviesa, kurios bangos ilgis yra 630–680 nm, persidengia su dažiklio sugerties juosta ties maždaug 664 nm ir gali sukelti fotosensibilizatoriaus chemines reakcijas; 810 nm artimoji infraraudonoji šviesa tiesiogiai dažiklį aktyvina silpnai, kaip aptarta metileno mėlynojo ir raudonosios šviesos terapijos apžvalgoje. Režimą lemia bangos ilgis, apšvitos tankis, energinė ekspozicija ir intervalas tarp vaisto vartojimo ir apšvietimo, kaip nurodyta bangos ilgio, apšvitos tankio ir geometrijos vadove. Raudonoji šviesa be šių skaičių yra optinis hiperbarinės terapijos be nurodyto slėgio atitikmuo.

Kas iš tikrųjų tirta derinio literatūroje

Nė vienas šiai apžvalgai rastas kontroliuojamas tyrimas su žmonėmis neparodo papildomos sisteminės metileno mėlynojo ir tikros HBOT derinio naudos, palyginti su abiem dalimis atskirai. Esami duomenys skirstomi į tris grupes, ir kiekviena atsako į skirtingą klausimą.

Tiesiogiai derinį labiausiai atitinkantis eksperimentas atliktas in vitro. Bisland ir kolegos planktonines bei bioplėveles sudarančias S. aureus ir P. aeruginosa veikė dažikliu ir filtruota raudonąja šviesa, kurios bangos ilgis buvo 600–800 nm, esant 2 atmosferų gryno deguonies slėgiui ir be jo, kaip aprašyta šiame fotodinaminiame deguonies tyrime. Papildomas suslėgtas deguonis sustiprino naikinimą daugiau nei vienu logaritminiu vienetu, kai energinė ekspozicija buvo 5 J vienam kvadratiniam cm, ir daugiau nei dviem logaritminiais vienetais, kai ji buvo 10 J vienam kvadratiniam cm. Tai yra tikra papildoma deguonies nauda fotodinaminei terapijai laboratoriniame inde, o ne įrodymas, kad suslėgtas deguonis ir dažiklis gerina žmonių pažintines funkcijas ar energiją.

Artimiausiame faktorialiniame eksperimente su gyvūnais naudota normobarinė hiperoksija, o ne HBOT. Rodriguez ir kolegos žiurkes, kurioms arterija buvo užkimšta 60 minučių, suskirstė pagal du veiksnius: orą arba deguonį ir tirpiklį arba 1 mg vienam kg dažiklio dozę. Tai aprašyta šiame atsistatymo po insulto tyrime. Derinys pagerino funkcijų atsistatymą labiau nei kiekviena dalis atskirai, nors infarkto tūriai buvo panašūs į nustatytus naudojant vien dažiklį. Kadangi slėgis nebuvo didinamas, tai pagrindžia deguonies ir dažiklio sąveiką, bet neatsako, ar 2–3 atmosferų slėgis suteikia ką nors daugiau nei vien deguonis.

Duomenys apie žmones apsiriboja pavienių atvejų aprašymais. 52 metų pacientui, sergančiam sunkia įgyta methemoglobinemija, buvo skirtas deguonis ir 1 mg vienam kg intraveninio dažiklio, o vėliau taikyta HBOT esant maždaug 2.2 atmosferos slėgiui 90 minučių, kaip aprašyta šiame skubiosios pagalbos atvejyje. Nuosekliai taikytos gelbėjimo priemonės neleidžia atskirti natūralios eigos, dažiklio, deguonies ir slėgio poveikio. Priešingą pavyzdį pateikia su dapsonu susijęs atvejis: 2.5 atmosferos slėgis 2 valandas turėjo menką poveikį, o vėliau 1.5 mg vienam kg dažiklio dozė suveikė greitai, kaip aprašyta šiame nuoseklaus gydymo atvejyje. Tai nesuteikia pagrindo laikyti HBOT dažiklio pakaitalu, tačiau kartu taikomos terapijos netiria. Dažnai cituojamuose 810 nm tyrimuose su pelėmis nagrinėjamas dažiklio ir šviesos derinys visai be kameros; jie indeksuoti kaip PMID 35059872 ir PMID 31372913, todėl negali patvirtinti kameros protokolo.

Kodėl daugiau deguonies ir redokso dažiklis savaime nereiškia sinergijos

Pačios ciklinės dažiklio oksidacijos ir redukcijos reakcijos naudoja deguonį: mikromolinės koncentracijos intraveninis dažiklis padidino viso žiurkių kūno deguonies suvartojimą maždaug perpus, o redukuotas dažiklis perdavė elektronus tiesiogiai deguoniui, kaip nustatyta šiame metabolizmo tyrime. Jo poveikis reaktyviosioms deguonies formoms priklauso nuo substrato: izoliuotose širdies mitochondrijose jų susidarymas didėjo naudojant I komplekso substratus ir mažėjo naudojant sukcinatą (substratų tyrimas). Be šviesos lieka dvi svarstytinos hipotezės: papildomas deguonis padeda dažikliui vėl oksiduotis ten, kur sutrikęs pernašos procesas, arba sustiprina oksidacinius procesus, kylančius dėl dažiklio ciklinių reakcijų. Nėra taisyklės, pagal kurią didėjant slėgiui dažiklis tampa stipresniu antioksidantu.

Pridėjus raudonąją šviesą, mechanizmas pasikeičia. Fotoaktyvuotas dažiklis perduoda energiją arba elektronus deguoniui ir sukuria oksiduojančias formas, įskaitant singuletinį deguonį. Todėl papildomas deguonis sustiprino bakterijų naikinimą eksperimente laboratoriniame inde. Ta pati chemija pažeidžia ir netinkamą taikinį: apšviestas dažiklis izoliuotose žiurkių kepenų mitochondrijose sukėlė oksidantų susidarymą, glutationo išeikvojimą, oksidacinio fosforilinimo atsiejimą ir sumažino ATP gamybą, kaip nustatyta šiame mitochondrijų fototoksiškumo tyrime. Parodyta sinergija yra fotodinaminis citotoksiškumas, tinkamas mikrobams naikinti, o ne sveikiems audiniams suteikti energijos.

Saugumas priklauso nuo konkrečios paslaugos, o ne vien nuo dažiklio

Kiekvienam komponentui reikia atskiros patikros, o derinys prideda sąveikos aspektų, kurių bendras dažiklio saugumo puslapis negali aprėpti.

Patikra prieš procedūrą kameroje prasideda nuo slėgio ir deguonies pavojų: negydyto pneumotorakso, obstrukcinės ar pūslinės plaučių ligos, negalėjimo išlyginti slėgio ausyse, buvusių traukulių, neseniai atliktų krūtinės ląstos ar akių operacijų ir implantuotų prietaisų. Priešgaisrinė sauga turi būti užtikrinama sistemiškai. FDA rašte dėl saugaus hiperbarinių prietaisų naudojimo reikalaujama laikytis gamintojo instrukcijų, užtikrinti įžeminimą, darbuotojų mokymą, nuolatinę priežiūrą ir prietaisų techninę priežiūrą, neįleisti draudžiamų elektrinių daiktų ir naudoti tinkamus drabužius pagal NFPA 99 ir ASME PVHO-1. Šviesos panelės niekada negalima tiesiog įnešti į deguonies prisotintą kamerą; jos suderinamumas turi būti dokumentuotas kameros instrukcijose ir priešgaisrinės saugos programoje.

Patikra prieš skiriant vaistą atliekama pagal dažiklio preparato informaciją. G6PD stoka nurodyta kaip kontraindikacija; dažiklis yra monoaminooksidazės inhibitorius, kurio informacijoje pateiktas išskirtas įspėjimas apie serotonino sindromą vartojant kartu su serotoninerginiais vaistais ir kai kuriais opioidais. Bet kokius vaistų pakeitimus turi nurodyti juos skiriantis gydytojas, taip pat reikia įvertinti nėštumą ir inkstų bei kepenų funkciją. Dažiklis taip pat trikdo pulsoksimetriją, todėl, kai svarbus tikslumas, deguonies saturaciją reikia nustatyti kitu metodu. Šie skirtumai svarbūs skaitytojams, ieškantiems informacijos dėl mažų deguonies rodmenų sergant plaučių liga arba nuovargio būklių, tokių kaip ME/CFS.

FDA leidimas naudoti kamerą nereiškia, kad agentūra įvertino metileno mėlynojo ir HBOT derinį ar kokį nors mitochondrijų, pažintinių funkcijų arba ilgaamžiškumo protokolą. Kameros paprastai yra II klasės prietaisai, kuriems leidimas suteikiamas pagal 510(k) procedūrą jų pačių ženklinimo informacijoje nurodytoms indikacijoms. Minėtas FDA raštas yra pranešimas apie saugą, o ne veiksmingumo patvirtinimas.

Derinio įrodymų patikros sąrašas: originali šio straipsnio priemonė

Naudokite šį sąrašą vertindami mokslinį straipsnį ar klinikos puslapį. Patikimame protokole visi punktai pateikiami raštu. Jei kurio nors punkto trūksta, teiginys yra nepakankamai apibrėžtas, o ne daug žadantis.

Komponentai: kameros modelis ir leidimo statusas; vienvietė ar daugiavietė; tikslus absoliutusis slėgis atmosferomis; deguonies dalis paciento įkvepiamame mišinyje; deguonies kvėpavimo trukmė su kvėpavimo oru pertraukomis; bendras laikas kameroje; seansų skaičius ir dažnis. Vaistinis preparatas ir jo forma; vartojimo būdas; dozė mg vienam kg; didžiausia suminė dozė; intervalas tarp dozės ir seanso kameroje. Jei įtraukiama šviesa: bangos ilgis; apšvitos tankis; energinė ekspozicija; trukmė; laikas dažiklio vartojimo atžvilgiu; ar šaltinis yra kameros viduje, ar išorėje, ir dokumentuotas suderinamumas su hiperbarinėmis sąlygomis.

Palyginimo grupės: tyrime turi būti derinio grupė, kiekvienos dalies atskirai grupės ir, pageidautina, imitacinės procedūros arba įprastinės priežiūros grupė, taikant atsitiktinį paskirstymą ir iš anksto nustatytą pagrindinę vertinamąją baigtį. Visą paketą gavusių dalyvių rodiklių serija prieš procedūras ir po jų neleidžia priskirti naudos deriniui. Vertindami klinikos puslapį, klauskite, kurios iš šių grupių iš tikrųjų buvo cituojamuose tyrimuose. Atskirų dažiklio ir atskirų HBOT tyrimų citavimas yra derinio sudarymas pagal bibliografiją, o ne sinergijos įrodymas.

Baigtys: įvardykite vertinamąją baigtį, matavimo metodą ir vertinimo laiką. Funkcinės skalės, pažeidimų tūriai, mikroorganizmų skaičius ir simptomų balai yra skirtingi teiginiai, vertinami skirtingomis priemonėmis. Pakaitinių rodiklių pokyčiai seanso metu, pavyzdžiui, didesnis monitoriaus rodmuo kvėpuojant deguonimi, neįrodo ilgalaikės naudos.

Saugos priemonės: raštu apibrėžta patikra dėl plaučių ligų, slėgio išlyginimo ausyse, buvusių traukulių, G6PD būklės, serotoninerginių vaistų ir opioidų vartojimo, nėštumo bei inkstų ir kepenų funkcijos; nuolatinė apmokyto hiperbarinės terapijos personalo priežiūra; barotraumos ir toksinio deguonies poveikio valdymo procedūros; skubios dekompresijos planas; priešgaisrinės priemonės ir draudžiamų daiktų sąrašas; nepageidaujamų reiškinių registravimas; aiškus deguonies stebėjimo planas, atsižvelgiant į dažiklio trukdžius pulsoksimetrijai.

Kai puslapyje šių punktų pateikti negalima, taikykite tokią pačią patikros eigą, kokią naudotumėte norėdami patikrinti internete rastą protokolą. Paprašykite publikacijos, kurioje išbandytas būtent šis paketas, perskaitykite, kokios grupės joje buvo, ir nelaikykite tikėtino mechanizmo išmatuotu rezultatu. Logiškai skambantis derinys vis tiek gali būti neištirtas, o šiuo atveju viena ištirta sąveika sustiprina būtent tas chemines reakcijas, kurių mažiausiai norėtumėte nukreipti į sveikus audinius.