Metileno mėlynasis depresijai ir nerimui: tyrimai, ribotumai ir sąveikos rizika

Metileno mėlynasis psichiatrijos pacientams skiriamas nuo XIX a. paskutinio dešimtmečio, kontroliuojamuose tyrimuose vertinamas nuo XX a. devintojo dešimtmečio ir tiriamas gyvūnų modeliuose, kuriuose gaunamos neįprastai aiškios dozės ir atsako kreivės. Skaitytojas, ieškantis „metileno mėlynasis depresija“, randa visų trijų rūšių įrodymus sumaišytus, be žymų, kurios leistų juos atskirti.

Šis atskyrimas svarbus. Visus kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis duomenis apie nuotaiką sudaro du tyrimai ir vienas laboratorinis ekspozicijos eksperimentas, o abu registruoti tyrimai baigti daugiau nei prieš dešimtmetį. Šiame straipsnyje aptariama, ką parodė kiekvienas iš jų. Metileno mėlynasis čia nerekomenduojamas kaip nuotaikos sutrikimo gydymo priemonė.

Kodėl dažiklis atsidūrė nuotaikos tyrimų literatūroje

Metileno mėlynasis buvo pirmasis visiškai sintetinis junginys, naudotas kaip vaistas. Monoaminooksidazė A, sutrumpintai MAO-A, skaido serotoniną, o ją blokuojantys vaistai yra pripažinti antidepresantai. Ramsay, Dunford ir Gillman išmatavo poveikį išgrynintai žmogaus MAO-A ir nurodė maždaug 27 nanomolių inhibicijos konstantą bei grįžtamąjį slopinimą. MAO-B slopinti reikėjo daugiau nei penkiasdešimt kartų didesnės koncentracijos. Ta pati molekulė taip pat slopina azoto monoksido sintazę ir guanilatciklazę, todėl 2017 m. Delport ir kolegų apžvalgoje antidepresinis veikimas vertinamas kaip nukreiptas į kelis taikinius, o ne susijęs su vienu receptoriumi.

Tai paaiškina, kodėl tyrimų su gyvūnais literatūra ir teikia vilčių, ir atrodo neįprasta. Žiurkėms metileno mėlynasis priverstinio plaukimo teste sukelia į antidepresantų poveikį panašų elgesį tik tam tikrame dozių intervale: Eroglu ir Caglayan nustatė poveikį tarp 15 ir 30 mg/kg, bet jo nenustatė vartojant 60 mg/kg; tokia pati apverstos U formos kreivė stebėta ir vertinant nerimą mažinantį elgesį. Mikroinjekcija į nugarinę periakveduktinės pilkosios medžiagos dalį veikė suleidus 30 nanomolių, bet ne už šio intervalo ribų. Tai hormezė, o tokios formos kreivės negalima ekstrapoliuoti didesnėms dozėms.

XX a. devintojo dešimtmečio tyrimai ir placebo dozė, kuri galbūt nebuvo placebas

Naylor ir kolegos atliko dvejų metų dvigubai aklą kryžminį tyrimą, kuriame dalyvavo 31 pacientas, sergantis bipoliniu sutrikimu. Buvo lyginamos 300 mg per parą ir 15 mg per parą dozės, tęsiant ličio vartojimą. Tyrimą baigė septyniolika pacientų, o vartojant didesnę dozę depresija buvo reikšmingai silpnesnė.

Tyrimo plane slypi problema, kurią verta suprasti, nes ji kartojasi. 15 mg per parą dozė pasirinkta „placebo“ grupei darant prielaidą, kad ji neveikli. Tačiau autoriai vėliau užfiksavo „abejones dėl aklinimo ir neaiškumą, ar 15 mg metileno mėlynojo per parą galima laikyti placebu“. Metileno mėlynasis nudažo šlapimą melsvai žalia spalva, todėl kiekvienas kryžminio tyrimo pacientas abiem laikotarpiais vartojo dažiklį, kurio poveikis buvo matomas. Jei maža dozė nebuvo neveikli, tyrime buvo lyginamos dvi veiklios dozės.

Trumpesniame tyrime 15 mg per parą dozė tris savaites buvo lyginama su tikru placebu gydant sunkią depresinę ligą 35 pacientams. Nustatytas reikšmingai didesnis pagerėjimas vartojant metileno mėlynąjį. Trys savaitės ir trisdešimt penki pacientai – tai tikras, bet nedidelis signalas.

Kryžminis bipolinio sutrikimo tyrimas: stipriausi įrodymai iš tyrimų su žmonėmis

Daugiausia informacijos suteikia 2017 m. Alda ir kolegų tyrimas, registruotas kaip NCT00214877. Jame dalyvavo trisdešimt septyni I arba II tipo bipoliniu sutrikimu sergantys asmenys. Visi vartojo lamotriginą kaip pagrindinį nuotaikos stabilizatorių, daugumai pasireiškė lengvi arba vidutinio sunkumo liekamieji simptomai. Tyrimas buvo dvigubai aklas ir kryžminis: atsitiktine tvarka tris mėnesius vartota 15 mg per parą dozė ir tris mėnesius – 195 mg per parą dozė. Autoriai aiškiai nurodo, kodėl palyginimui pasirinkta maža dozė: „Šį tyrimo planą pasirinkome todėl, kad metileno mėlynasis pakeičia šlapimo spalvą, tad negalėjome naudoti įprasto placebo.“

Analizuojant 27 tyrimą baigusių pacientų duomenis:

• Depresija labiau sumažėjo vartojant didesnę dozę: efekto dydis pagal Hamiltono depresijos vertinimo skalę buvo 0.71 (95% PI nuo 0.15 iki 1.25, P = 0.034), o pagal Montgomery–Asberg depresijos vertinimo skalę – 0.80 (95% PI nuo 0.27 iki 1.30, P = 0.020).
• Nerimas labiau sumažėjo vartojant didesnę dozę: efekto dydis pagal Hamiltono nerimo vertinimo skalę buvo 0.79 (95% PI nuo 0.22 iki 1.33, P = 0.028). Poveikį lėmė psichinio nerimo vertinimo punktai; somatinio nerimo pokytis buvo reikšmingas tik analizėje pagal ketinimą gydyti.
• Manijos simptomai išliko silpni ir stabilūs, be perėjimo į hipomaniją ar maniją.
• Kognityvinės funkcijos nepakito atliekant nė vieną iš šešių užduočių, įskaitant žodinį mokymąsi, vykdomąsias funkcijas ir prisiminimų atkūrimą.

Dešimt iš 37 dalyvių pasitraukė: vienas dėl mėlyno šlapimo, vienas dėl sustiprėjusio nerimo ir vienas po klinikinės būklės pablogėjimo. Šalutiniai reiškiniai buvo laikini ir lengvi, daugiausia deginimo pojūtis šlapimo takuose, viduriavimas, pykinimas ir galvos skausmas. Viso tyrimo metu nuo 20 iki 27 dalyvių vartojo antidepresantą arba antipsichozinį vaistą, o serotonino toksiškumo atvejų tyrime neužfiksuota.

Šios grupės dalyviai nesirgo sunkia depresija. Pradiniai įverčiai buvo 12.7 pagal Montgomery–Asberg skalę, kurios didžiausias įvertis yra 60, ir 7.6 pagal 17 punktų Hamiltono skalę: tai stabilizuotų pacientų liekamieji simptomai, o ne didysis depresinis sutrikimas. Nepriklausomoje 2021 m. sisteminėje nerimo gydymo, esant bipolinio sutrikimo remisijai, apžvalgoje šis tyrimas įvardijamas kaip vienas iš vos dviejų farmakologinių tyrimų, parodžiusių teigiamą rezultatą nerimo atžvilgiu, iš dešimties nagrinėtų atsitiktinių imčių tyrimų. Taip pat pažymima, kad didelis pasitraukusių dalyvių skaičius ir pastebimi šalutiniai reiškiniai galėjo pakenkti aklinimui.

Vienintelis kontroliuojamas nerimo eksperimentas su žmonėmis

Pirmasis kontroliuojamas metileno mėlynojo ir nerimo eksperimentas su žmonėmis buvo ne gydymo tyrimas, o atminties konsolidacijos eksperimentas. Telch ir kolegos įtraukė suaugusiuosius, patiriančius ryškią klaustrofobinę baimę. Kiekvienas jų uždaroje kameroje atliko šešis penkių minučių ekspozicijos bandymus. Iškart po jų, ir tik po jų, dalyviams dvigubai aklu būdu buvo skirta 260 mg metileno mėlynojo arba placebas. Po mėnesio kitoje kameroje pakartotinai tikrinta, ar baimė sugrįžo.

Rezultatas padalijo grupę. Dalyviai, kurie ekspozicijos seansą baigė jausdami mažai baimės, vartoję metileno mėlynąjį gerokai geriau išlaikė pasiektą pagerėjimą. Tačiau tų, kurie seanso pabaigoje vis dar bijojo, rezultatai buvo prastesni nei vartojusių placebą. Atrodo, kad vaistas sustiprina bet kokį įvykusį mokymąsi, tad seansas, per kurį įsitvirtino baimė, sukėlė dar daugiau baimės. Kontekstinė atmintis pagerėjo nepriklausomai nuo to, o tai patvirtina, kad vaistas pasiekė smegenis. Ta pati dozė taikant tą patį protokolą davė priešingus rezultatus priklausomai nuo vieno kintamojo. Tai aptariama straipsnyje apie tai, kodėl ekspozicijos seanso kokybė lemia šį rezultatą.

PTSS tyrimas ir nepriklausomas vertinimas

Didesnis vėlesnis tyrimas buvo Zoellner ir kolegų atsitiktinių imčių tyrimas su lėtiniu PTSS sergančiais pacientais, registruotas kaip NCT01188694. Keturiasdešimt dviem pacientams buvo skirti penki kasdieniai vaizduotėje atliekamos ekspozicijos seansai, po kurių vartota 260 mg metileno mėlynojo, tokia pati seansų schema su placebu arba laukimo sąrašo grupė, vėliau gavusi standartinę ilgalaikę ekspozicijos terapiją.

Pagal pagrindinį baigties rodiklį – nepriklausomo vertintojo įvertintą PTSS simptomų skalę – metileno mėlynasis nesiskyrė nuo placebo. Paskelbtuose registro rezultatuose nurodomi 17.10 įverčiai po gydymo metileno mėlynuoju ir 14.67 po placebo; abiejų grupių įverčiai sumažėjo nuo maždaug 32 tyrimo pradžioje. Skirtumas buvo palankesnis placebui.

Du antriniai rezultatai buvo priešingi. Daugiau metileno mėlynąjį vartojusių pacientų buvo pripažinti reagavusiais į gydymą, o gydyti reikalingų pacientų skaičius buvo 7.5. Gyvenimo kokybė pagerėjo, efekto dydis siekė 0.58. Nauda priklausė nuo darbinės atminties pajėgumo, o ne nuo su trauma susijusių įsitikinimų pokyčių.

Vėliau 2023 m. sisteminėje farmakologinio atminties moduliavimo į traumą orientuotoje psichoterapijoje apžvalgoje metileno mėlynasis priskirtas prie medžiagų, kurios neparodė reikšmingo poveikio PTSS simptomų mažėjimui. Tai dabartinis nepriklausomas vertinimas: poveikis nei paneigtas, nei patvirtintas, o įrodymų nepakanka vartojimui už mokslinio tyrimo protokolo ribų.

Kuo skiriasi tirtos grupės

Paskutinį stulpelį skaitykite siedami su antruoju, o ne su santrauka.

Nė viename iš šių tyrimų metileno mėlynasis nebuvo tirtas kaip savarankiškas didžiojo depresinio sutrikimo gydymas. ClinicalTrials.gov nėra įrašų apie naujesnį intervencinį depresinio ar nerimo sutrikimo tyrimą nei du pirmiau minėti, registruoti 2003 ir 2009 m. Kiekvienas, apibūdinantis metileno mėlynąjį kaip įrodytą antidepresantą, iš tiesų apibūdina hipotezę, paremtą tikėtinu veikimo mechanizmu ir vienu nedideliu teigiamu tyrimu. Nė viename tyrime nepranešta apie perėjimą į maniją.

Sąveikos rizika – priežastis būti atsargiems

Metileno mėlynasis slopina MAO-A. Dėl to jis įdomus nuotaikos tyrimams, bet dėl to jis taip pat pavojingas vartojant kartu su kitais serotoninerginiais vaistais, įskaitant daugumą antidepresantų. Prie reabsorbcijos inhibitoriaus pridėtas MAO inhibitorius didina serotoninerginį aktyvumą dviem skirtingais keliais, o toks derinys gali sukelti serotonino toksiškumą, kuris kartais būna mirtinas.

Į veną leidžiamo preparato informacijoje pateikiamas įrėmintas įspėjimas apie šią riziką. FDA apie sąveiką įspėjo 2011 m., o vėliau didžiausią dėmesį sutelkė į intraveninį vartojimą ir tam tikrus antidepresantus. Metileno mėlynasis taip pat yra kai kurių šlapimo takų skausmą malšinančių preparatų sudedamoji dalis; taip atsirado bent vienas atvejis po geriamojo vartojimo pacientui, vartojusiam kelis serotoninerginius vaistus. Vaistų sąveikų vadove rizika aptariama pagal vaistų klasę ir vartojimo būdą.

Nė vienas nuotaikos tyrimas nepaneigia šio susirūpinimo, tačiau nė vienas ir neišsprendžia klausimo. Abiejuose dalyvavo pacientai, daugiausia vartoję papildomus psichiatrinius vaistus, ir nė viename neužfiksuota serotonino toksiškumo. Tai ramina nedidelių, stebimų tyrimų su atrankos apribojimais kontekste, bet nėra saugumo garantija savarankiškai derinant vaistus. Serotonino toksiškumas pasireiškia sujaudinimu ar sumišimu, karščiavimu ar gausiu prakaitavimu, dažnu širdies plakimu, drebuliu, raumenų sustingimu ir nevalingais trūkčiojimais; tai nėra būklė, kurią reikėtų vertinti namuose.

Kuo čia svarbi produkto kokybės klasė

Du buteliukai su tokia pačia etikete gali skirtis kitomis juose esančiomis medžiagomis. Pirkėjas gali patikrinti atitiktį USP monografijai. Jos neatitinkantis produktas tikėtina yra tekstilės pramonei skirtos kokybės medžiaga, kurioje gali būti organinių priemaišų, tokių kaip Azure B ir Azure C, tirpiklių likučių ir sunkiųjų metalų tokiais kiekiais, kuriuos riboja farmacinė specifikacija.

Dauguma pardavėjų, vartojančių frazę „patikrinta trečiosios šalies“, tiria tik sunkiuosius metalus ir nieko daugiau, o paskui pateikia šį vieną tyrimų rinkinį taip, lyg jis atitiktų visą specifikaciją. Blupreme tikrina pagal visą USP specifikaciją: tapatybę, grynumą, organines priemaišas, tirpiklių likučius, elementines priemaišas, kaitinimo likutį, mikrobiologines ribas ir bakterinius endotoksinus, o kiekvienai partijai skelbia analizės sertifikatą. Tinkamai jį perskaityti reiškia tikrinti partijos numerį, laboratoriją, metodus ir ribines vertes, o ne vien ieškoti atitikties žymos.

Sąžininga galutinė išvada

Bipolinio sutrikimo tyrimas pateikia stipriausius įrodymus iš tyrimų su žmonėmis ir rodo vidutinį papildomo gydymo poveikį liekamiesiems simptomams stabilizuotoje grupėje, kurios simptomai buvo lengvi. Sunkios depresijos tyrimas truko tris savaites ir apėmė trisdešimt penkis pacientus. Klaustrofobijos eksperimentas rodo tikrą poveikį atminties konsolidacijai, kuris gali veikti abiem kryptimis. PTSS tyrime poveikis nepasikartojo pagal pagrindinį baigties rodiklį. Nuo tada daugiau niekas netirta.

Taip atrodo vilčių teikiantis mechanizmas, kol jis dar netapo gydymo būdu. Taip pat atrodo situacija, kai junginys parduodamas remiantis jo mechanizmu, o ne rezultatais. Jei vartojate paskirtą antidepresantą, MAO inhibitorių, opioidą ar bet kurį kitą serotoninerginį vaistą, šis sąrašas turi būti aptartas pokalbio pradžioje, dar prieš bet kokį klausimą apie dozę. Visoje tyrimų bibliotekoje pateikiama klinikinių ir eksperimentinių tyrimų, kuriais grindžiami šie teiginiai, rodyklė. Pradėkite nuo šalutinių reiškinių ir kontraindikacijų apžvalgos bei apžvalgos, ką pagrindžia tyrimai su žmonėmis, o jei jums diagnozuotas bipolinis sutrikimas, perskaitykite būtent šio sutrikimo įrodymų apžvalgą. Nenutraukite paskirto vaisto vartojimo, kad padarytumėte vietos eksperimentiniam.