Blu di metilene per l'apnea notturna e il russamento: cosa dovrebbe dimostrare un'affermazione

Nei forum sul sonno circola un'affermazione che suona più o meno così. Il blu di metilene migliora l'utilizzo dell'ossigeno nelle cellule, si dice, e dopo averlo assunto per qualche giorno alcune persone hanno smesso di russare, di svegliarsi boccheggiando e hanno iniziato a respirare tutta la notte senza maschera. La farmacologia associata a questa affermazione non è inventata. Il blu di metilene interagisce davvero con il trasferimento di elettroni nei mitocondri. Il ragionamento, però, salta un passaggio: l'apnea notturna è un problema meccanico delle vie aeree superiori, e modificare il modo in cui una cellula gestisce l'ossigeno non cambia il fatto che la gola rimanga aperta o meno.

Questo divario separa tre cose di cui si parla come se fossero una sola: la condizione, le misurazioni che la definiscono e l'esperienza riferita di una notte migliore.

La condizione è un problema di tubature

Durante il sonno, i muscoli che mantengono aperta la gola si rilassano. In alcune persone la via aerea si restringe abbastanza da far vibrare i tessuti molli al passaggio dell'aria, e quella vibrazione è il russamento. In altre, la via aerea si chiude completamente per dieci secondi o più, dando luogo a un'apnea, oppure si restringe al punto che il flusso d'aria si riduce e l'ossigeno scende, dando luogo a un'ipopnea. L'evento termina quando la diminuzione dell'ossigeno e l'aumento dell'anidride carbonica provocano un breve risveglio, il tono muscolare ritorna, la via aerea si apre e la persona torna a dormire.

Le variabili rilevanti sono anatomiche e comportamentali. La forma della mandibola, la base della lingua, la circonferenza del collo, la pervietà nasale, la posizione del corpo, l'alcol, i sedativi e la profondità del sonno influenzano tutti la frequenza con cui la via aerea si chiude. Un farmaco che modifica il modo in cui una cellula gestisce l'ossigeno non rientra in questo elenco. Ecco perché la spiegazione del meccanismo, per quanto accurate siano le sue singole parti, non si applica qui. Descrive un sistema diverso.

Cosa conta uno studio del sonno, e cosa non conta

Una polisonnografia registra il flusso d'aria al naso e alla bocca, lo sforzo respiratorio tramite fasce attorno al torace e all'addome, la saturazione di ossigeno tramite una sonda al dito, il suono del russamento, la posizione del corpo e l'attività elettrica cerebrale, insieme a canali per i movimenti oculari e l'attività muscolare del mento, così da poter classificare le fasi del sonno e i risvegli. Un test domiciliare per l'apnea notturna riduce queste registrazioni, in genere, al flusso d'aria, allo sforzo respiratorio, all'ossimetria e alla posizione.

Da questi canali si ricavano dei numeri. L'indice di apnea-ipopnea è il numero di apnee e ipopnee per ora di sonno. L'indice di desaturazione dell'ossigeno conta i cali della saturazione per ora. L'indice di risveglio conta le interruzioni del sonno per ora. Accanto a questi valori, lo studio riporta il tempo totale di sonno, l'efficienza del sonno, il tempo trascorso svegli dopo l'addormentamento e il tempo trascorso in ciascuna fase del sonno.

Ecco il punto importante per valutare qualsiasi affermazione terapeutica. Ognuno di quei numeri misura qualcosa che è accaduto durante una determinata notte. Nessuno misura la tendenza della via aerea a collassare. Quella tendenza viene dedotta dalla notte, e la deduzione è affidabile solo nella misura in cui la notte è rappresentativa.

Anche il numero degli eventi non è stabile. Una persona che trascorre una parte maggiore della notte su un fianco avrà meno eventi registrati. La posizione del corpo, la fase del sonno, la congestione nasale, il consumo recente di alcol, le variazioni di peso, il tipo di sensore del flusso d'aria e le regole di valutazione modificano tutti il risultato, e la prima notte in laboratorio è spesso peggiore della seconda. Qualunque altro requisito debba soddisfare un'affermazione terapeutica, serve un disegno sperimentale che regga al fatto che due notti consecutive nella stessa persona non trattata possono dare risultati diversi.

Una notte migliore non è un cambiamento misurato

I sintomi che spingono le persone ad agire sono impressioni: il russamento è diminuito, ho smesso di boccheggiare, ho dormito meglio, ho più energia. Sono esperienze reali, ma sono anche misure poco affidabili dell'ostruzione delle vie aeree.

La scala della sonnolenza di Epworth chiede a una persona di valutare quanto sia probabile che si appisoli in otto situazioni quotidiane. L'indice di qualità del sonno di Pittsburgh pone domande sul mese precedente. Entrambi sono resoconti che una persona fa di sé, il che li rende facili da compilare e facili da modificare senza che cambi il problema sottostante. Le persone cercano un trattamento quando si sentono peggio, quindi la prima misurazione è già sbilanciata verso i valori peggiori e la successiva tende ad apparire migliore anche solo per questo motivo. Chi sa di aver ricevuto un trattamento si aspetta un miglioramento.

Esistono modi concreti in cui una notte può migliorare senza alcun cambiamento nelle vie aeree. Un risveglio che frammenta il sonno può verificarsi senza una desaturazione significativa, e una notte di sonno profondo ne presenta meno. Una persona che si trova a trascorrere la notte su un fianco registra meno eventi. Nulla di tutto questo è un inganno; è il normale motivo per cui i resoconti soggettivi e gli studi valutati secondo criteri definiti non concordano.

Dove agisce davvero il blu di metilene

Il blu di metilene è un colorante redox. Accetta e dona elettroni e può trasportarli da parti della catena di trasporto degli elettroni al citocromo c. In mitocondri cerebrali isolati ha aumentato la produzione di ATP e ripristinato il potenziale di membrana quando il complesso I o il complesso III era inibito. Negli epatociti di topo ha protetto le cellule il cui trasporto di elettroni era stato bloccato da due farmaci, e negli astrociti privati sia del glucosio sia dell'ossigeno ha migliorato la respirazione cellulare.

Leggendo i dettagli, il quadro cambia. Negli stessi mitocondri cerebrali, il blu di metilene ha aumentato la produzione di perossido di idrogeno e il consumo di ossigeno a riposo, lasciando invariata la respirazione stimolata dall'ADP. Consumare più ossigeno quando un mitocondrio è a riposo non significa produrre più energia. In mitocondri isolati di fegato di ratto, concentrazioni crescenti hanno ridotto i rapporti di controllo respiratorio e provocato rigonfiamento, un fenomeno che gli autori hanno descritto come disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa. Il blu di metilene non rende semplicemente la respirazione più efficiente; modifica l'accoppiamento tra il consumo di ossigeno e la produzione di ATP, in una direzione che dipende dalla concentrazione.

Anche la versione classica della spiegazione, secondo cui il blu di metilene inibisce la segnalazione dell'ossido nitrico, è meno lineare di come viene solitamente raccontata. In cellule muscolari lisce dell'arteria polmonare coltivate, l'inibizione dell'accumulo di GMP ciclico indotto dai nitrovasodilatatori e dal fattore rilassante derivato dall'endotelio è stata riprodotta generando superossido, e il blu di metilene stesso ha generato superossido. In cellule endoteliali coltivate senza glucosio disponibile, concentrazioni superiori a circa 5 micromolari hanno aumentato lo stress ossidativo intracellulare. Una revisione della letteratura sulla relazione dose-risposta descrive l'andamento come ormetico: dosi intermedie aumentano l'attività della citocromo ossidasi, mentre dosi più elevate la riducono. La direzione dell'effetto si inverte all'aumentare della dose.

Altre due misurazioni sottolineano lo stesso punto. Nei cani, il blu di metilene ha modificato il rapporto arterioso lattato/piruvato, un indicatore dello stato redox dei tessuti, e ha lasciato sostanzialmente invariate la portata cardiaca, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. Nei volontari umani a cui è stato somministrato blu di metilene per via endovenosa, il flusso sanguigno cerebrale globale è diminuito anziché aumentare, il che è difficile da conciliare con l'idea che il farmaco apporti più ossigeno al cervello.

Un cambiamento biochimico misurabile senza un corrispondente cambiamento funzionale è lo schema che un'affermazione deve superare, non una prova che sia già stata dimostrata.

Tre argomenti che non colmano il divario

Il primo riguarda il naso. Un naso ostruito spinge a respirare con la bocca, e la respirazione orale peggiora il russamento, quindi è allettante trattare i sintomi nasali e aspettarsi che l'intero problema migliori. La pervietà nasale è uno dei fattori che contribuiscono ai disturbi respiratori del sonno. Non è il collasso. L'ostruzione nell'apnea notturna avviene dietro il palato molle e alla base della lingua, a valle del naso, e nulla negli studi pubblicati sul blu di metilene dimostra che apra queste strutture.

Il secondo è l'argomento mitocondriale, quello proposto più spesso. Dire che le cellule utilizzano l'ossigeno in modo più efficace è un'affermazione sul metabolismo dei tessuti. Un'apnea riguarda invece il flusso. Durante un evento ostruttivo, l'ossigeno arterioso diminuisce perché l'aria ha smesso di muoversi, non perché le cellule hanno rinunciato a utilizzarlo. Trasferire meglio gli elettroni all'interno di un mitocondrio non riapre una faringe chiusa, e se il blu di metilene aumenta il consumo di ossigeno a riposo lasciando invariata la respirazione accoppiata, la domanda che pone in una notte con poco ossigeno riguarda la richiesta, non l'apporto.

Il terzo è l'aneddoto. Una persona che prova il blu di metilene non può condurre su sé stessa uno studio in cieco, e con questo farmaco il problema è particolarmente marcato: è un colorante intenso. L'urina diventa blu, e possono diventarlo anche il sudore e le lacrime. Il blu di metilene è inoltre un potente inibitore reversibile della monoamino ossidasi A, che modifica il modo in cui l'intestino gestisce le amine alimentari quando viene assunto per bocca e comporta rischi documentati di interazione con i farmaci serotoninergici. Un effetto stimolante di questo tipo può facilmente essere interpretato come un sonno migliore senza che vi sia un cambiamento nelle vie aeree.

Nulla di tutto questo significa che una persona si sbagli sulle proprie notti. Significa che il resoconto di una notte migliore deve essere affiancato da una misurazione prima di diventare un'affermazione sull'apnea.

Cosa dovrebbe dimostrare l'affermazione

Esposta chiaramente, un'affermazione credibile richiede quanto segue.

1. Una diagnosi confermata da uno studio del sonno valutato secondo criteri definiti prima dell'inizio del trattamento, con la gravità dichiarata, così da avere un termine di confronto.
2. Un gruppo di controllo contemporaneo, con assegnazione randomizzata. Poiché il numero degli eventi varia spontaneamente, una serie prima-dopo senza controllo non può distinguere un effetto del trattamento da quella variazione. Un disegno crossover è interessante, ma presenta problemi propri: il colore dell'urina è un forte indizio del periodo in cui si trova il partecipante.
3. Una descrizione trasparente del mascheramento. Uno studio su un composto visibilmente colorato deve spiegare come ha gestito il fatto che i partecipanti possano capire a quale gruppo appartengono, e un placebo dello stesso colore è un modo per farlo.
4. Un endpoint primario oggettivo: la variazione rispetto al basale degli eventi per ora o dell'indice di desaturazione. I punteggi dei questionari appartengono all'elenco degli endpoint secondari, dove possono essere riportati onestamente senza sostenere l'affermazione.
5. Un numero sufficiente di notti registrate per assorbire la variabilità da una notte all'altra, il che di solito significa più di una notte in ciascuna condizione.
6. Un'aderenza misurata anziché presunta.
7. Una rendicontazione della sicurezza adeguata alla popolazione, che comprende persone che assumono farmaci serotoninergici.
8. Un piano per gli esiti e l'analisi definito prima della raccolta dei dati.

Questo articolo include una scheda che puoi compilare per valutare qualsiasi affermazione specifica: scheda di confronto degli esiti. Il file HTML autonomo funziona anche offline, una volta salvato e aperto in un browser.

Se uno studio riportasse una diminuzione rilevante degli eventi per ora in persone con una diagnosi confermata, sarebbe un risultato notevole e richiederebbe una spiegazione di come un composto che agisce sul trasferimento di elettroni abbia prodotto un effetto sulla faringe.

Letture correlate in questa serie: le evidenze sul blu di metilene e il sonno, che trattano l'insonnia e gli orari di assunzione, e il caso parallelo del blu di metilene nella BPCO e in presenza di bassi livelli di ossigeno. Due pagine sono importanti se lo utilizzi nella pratica: gli effetti del blu di metilene sulla pulsossimetria e sugli esami di laboratorio, perché un colorante nel sangue modifica ciò che alcuni strumenti rilevano, e l'elenco delle domande da porre a un medico sul blu di metilene.

Cosa fare invece, e una cosa che vale la pena verificare

Nulla di quanto scritto sopra è un motivo per interrompere la terapia a pressione positiva delle vie aeree o per evitare uno studio diagnostico del sonno. Questi restano lo standard di riferimento, e una notte con un apparecchio produce misurazioni che un integratore non può fornire.

Se stai assumendo blu di metilene per un altro motivo e dormi male, fai misurare il sonno anziché dedurne la qualità. Chiedi i numeri: quanti eventi per ora, l'indice di desaturazione, quanto tempo è stato trascorso sotto il novanta percento di saturazione e l'indice di risveglio. Sono questi i valori che un trattamento deve modificare.

L'unica variabile che un acquirente può effettivamente verificare è il contenuto del prodotto. La purezza è ciò che distingue un materiale conforme a una specifica farmacopeica da uno che non lo è, e la strada pratica per ottenere la massima purezza disponibile è la conformità alla monografia della United States Pharmacopeia sul blu di metilene. Molti venditori che dichiarano questa conformità verificano soltanto i metalli pesanti e si fermano lì. Blupreme collabora con un produttore farmaceutico, verifica l'intera specifica, compresi identità, purezza, impurezze organiche, solventi residui, impurezze elementali, residuo alla calcinazione, limiti microbici ed endotossine batteriche, e pubblica il certificato di analisi completo del lotto. Questa documentazione ti dice cosa contiene il materiale. Non ti dice che il materiale tratti l'apnea notturna.