Metilen biru untuk depresi dan kecemasan: uji klinis, keterbatasan, dan risiko interaksi

Metilen biru telah diberikan kepada pasien psikiatri sejak 1890s, diuji dalam uji terkontrol sejak 1980s, dan dipelajari dalam model hewan yang menghasilkan kurva dosis-respons yang sangat jelas. Pembaca yang mencari "metilen biru depresi" akan menemukan ketiga jenis bukti ini tercampur menjadi satu, tanpa penanda yang membedakannya.

Pemisahan ini penting. Seluruh bukti terkontrol pada manusia untuk suasana hati hanya terdiri dari dua uji dan satu eksperimen paparan laboratorium, dan kedua uji yang terdaftar telah ditutup lebih dari satu dekade lalu. Artikel ini membahas temuan masing-masing penelitian. Artikel ini tidak merekomendasikan metilen biru sebagai pengobatan untuk gangguan suasana hati.

Mengapa zat pewarna masuk ke dalam literatur tentang suasana hati

Metilen biru adalah senyawa sintetis penuh pertama yang digunakan sebagai obat. Monoamine oxidase A, disingkat MAO-A, memecah serotonin, dan obat-obatan yang menghambatnya merupakan antidepresan yang telah mapan. Ramsay, Dunford, dan Gillman mengukur efeknya pada MAO-A manusia yang dimurnikan dan melaporkan konstanta inhibisi sekitar 27 nanomolar, dengan inhibisi yang reversibel. MAO-B membutuhkan konsentrasi lebih dari lima puluh kali lipat. Molekul yang sama juga menghambat nitric oxide synthase dan guanylate cyclase, sehingga ulasan 2017 oleh Delport dan rekan-rekan memperlakukan kerja antidepresan sebagai efek multi-target, bukan hasil dari satu reseptor.

Hal ini menjelaskan mengapa literatur hewan terlihat sekaligus menjanjikan dan aneh. Pada tikus, metilen biru menghasilkan perilaku mirip antidepresan dalam forced swim test hanya dalam rentang dosis tertentu: Eroglu dan Caglayan menemukan efek antara 15 dan 30 mg/kg dan tidak menemukan efek pada 60 mg/kg, dengan pola U terbalik yang sama untuk perilaku ansiolitik. Mikroinjeksi ke dorsal periaqueductal gray bekerja pada 30 nanomoles dan tidak bekerja di luar rentang tersebut. Ini adalah hormesis, dan kurva dengan bentuk seperti itu tidak dapat diekstrapolasikan ke dosis yang lebih tinggi.

Uji 1980s dan dosis placebo yang mungkin sebenarnya bukan placebo

Naylor dan rekan-rekan menjalankan studi crossover double-blind selama dua tahun pada 31 pasien dengan gangguan bipolar, membandingkan 300 mg per hari dengan 15 mg per hari sementara lithium tetap dilanjutkan. Tujuh belas pasien menyelesaikan studi, dan depresi secara signifikan lebih ringan pada dosis yang lebih tinggi.

Desainnya mengandung masalah yang penting untuk dipahami karena masalah ini muncul kembali. Lima belas miligram per hari dipilih sebagai kelompok "placebo" dengan asumsi bahwa dosis tersebut tidak aktif. Para penulis kemudian mencatat "keraguan tentang pembutaan, dan ketidakpastian mengenai apakah 15 mg metilen biru per hari dapat dianggap sebagai placebo." Metilen biru membuat urine berwarna biru-hijau, sehingga setiap pasien dalam studi crossover menerima zat pewarna yang efek visualnya terlihat selama kedua periode. Jika dosis rendah tersebut tidak inert, uji ini sebenarnya membandingkan dua dosis aktif.

Uji yang lebih singkat membandingkan 15 mg per hari dengan placebo sebenarnya pada gangguan depresi berat selama tiga minggu, pada 35 pasien, dan menemukan perbaikan yang secara signifikan lebih besar dengan metilen biru. Tiga minggu dan tiga puluh lima pasien merupakan sinyal yang nyata, tetapi kecil.

Uji crossover bipolar: bukti pada manusia yang paling kuat

Uji yang paling informatif adalah studi 2017 oleh Alda dan rekan-rekan, yang terdaftar sebagai NCT00214877. Tiga puluh tujuh peserta dengan gangguan bipolar I atau II, semuanya menggunakan lamotrigine sebagai penstabil suasana hati utama, dan sebagian besar memiliki gejala residual ringan atau sedang. Desainnya adalah crossover double-blind, 15 mg per hari selama tiga bulan dibandingkan dengan 195 mg per hari selama tiga bulan dalam urutan acak. Para penulis menjelaskan alasan penggunaan pembanding dosis rendah secara langsung: "Kami memilih desain ini karena metilen biru mengubah warna urine, sehingga kami tidak dapat menggunakan placebo tradisional."

Dalam analisis peserta yang menyelesaikan studi sebanyak 27 pasien:

• Depresi membaik lebih besar pada dosis yang lebih tinggi, dengan ukuran efek 0.71 pada Hamilton Depression Rating Scale (95% CI 0.15 to 1.25, P = 0.034) dan 0.80 pada Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (95% CI 0.27 to 1.30, P = 0.020).
• Kecemasan membaik lebih besar pada dosis yang lebih tinggi, dengan ukuran efek 0.79 pada Hamilton Anxiety Rating Scale (95% CI 0.22 to 1.33, P = 0.028). Item kecemasan psikis menyumbang efek tersebut; kecemasan somatik hanya mencapai signifikansi dalam analisis intent-to-treat.
• Gejala manik tetap rendah dan stabil, tanpa peralihan menuju hipomania atau mania.
• Kognisi tidak berubah pada satu pun dari enam tugas, termasuk pembelajaran verbal, fungsi eksekutif, dan memori rekoleksi.

Sepuluh dari 37 peserta keluar dari studi, satu karena urine berwarna biru, satu karena kecemasan meningkat, dan satu setelah kondisi klinis memburuk. Efek samping bersifat sementara dan ringan, terutama rasa terbakar pada saluran kemih, diare, mual, dan sakit kepala. Antara 20 dan 27 peserta menggunakan antidepresan atau antipsikotik selama studi, dan uji tersebut tidak melaporkan toksisitas serotonergik.

Populasinya bukan kelompok dengan depresi berat. Skor awal adalah 12.7 pada skala Montgomery-Asberg, yang memiliki nilai maksimum 60, dan 7.6 pada skala Hamilton 17-item: gejala residual pada pasien yang telah distabilkan, bukan gangguan depresi mayor. Sebuah tinjauan sistematis independen 2021 mengenai pengobatan kecemasan pada gangguan bipolar yang telah mengalami remisi menghitung uji ini sebagai satu dari hanya dua studi farmakologis dengan hasil kecemasan positif dari sepuluh uji acak yang diperiksa, dan mencatat bahwa tingkat keluar studi yang tinggi serta efek samping yang mudah dikenali mungkin telah mengganggu pembutaan.

Satu-satunya eksperimen kecemasan terkontrol pada manusia

Eksperimen terkontrol pertama pada manusia mengenai metilen biru dan kecemasan bukanlah uji pengobatan, melainkan eksperimen konsolidasi memori. Telch dan rekan-rekan merekrut orang dewasa dengan ketakutan klaustrofobik yang nyata, dan masing-masing menyelesaikan enam sesi paparan selama lima menit di dalam ruang tertutup. Segera setelahnya, dan hanya setelahnya, mereka menerima 260 mg metilen biru atau placebo, secara double-blind. Pengujian ulang sebulan kemudian di ruang yang berbeda mengukur apakah ketakutan kembali muncul.

Hasilnya membagi kelompok menjadi dua. Peserta yang mengakhiri sesi paparan dengan sedikit rasa takut mempertahankan perbaikan tersebut jauh lebih baik dengan metilen biru, sedangkan mereka yang masih merasa takut pada akhir sesi menunjukkan hasil yang lebih buruk dibandingkan placebo. Obat tersebut tampaknya memperkuat pembelajaran apa pun yang terjadi, sehingga sesi yang mengonsolidasikan rasa takut menghasilkan lebih banyak rasa takut. Memori kontekstual membaik terlepas dari hasil tersebut, yang menegaskan bahwa obat mencapai otak. Dosis yang sama dalam protokol yang sama menghasilkan hasil yang berlawanan tergantung pada satu variabel, yang dibahas dalam mengapa kualitas sesi paparan menentukan hasil ini.

Uji PTSD dan penilaian independen

Studi lanjutan yang lebih besar adalah uji acak Zoellner dan rekan-rekan pada PTSD kronis, yang terdaftar sebagai NCT01188694. Empat puluh dua pasien menerima lima sesi paparan imajinatif harian yang diikuti oleh 260 mg metilen biru, jadwal yang sama diikuti placebo, atau daftar tunggu yang kemudian menerima prolonged exposure standar.

Pada luaran primer, PTSD Symptom Scale yang dinilai oleh evaluator independen, metilen biru tidak menunjukkan perbedaan dari placebo. Hasil registri yang dipublikasikan menunjukkan skor pascaperawatan sebesar 17.10 pada metilen biru dibandingkan dengan 14.67 pada placebo, keduanya membaik dari sekitar 32 pada baseline. Perbedaannya lebih menguntungkan placebo.

Dua temuan sekunder bergerak ke arah sebaliknya. Lebih banyak pasien pada kelompok metilen biru dinilai sebagai responden pengobatan, dengan number needed to treat sebesar 7.5, dan kualitas hidup membaik dengan ukuran efek 0.58. Manfaat bergantung pada kapasitas memori kerja, bukan pada perubahan keyakinan terkait trauma.

Sebuah tinjauan sistematis 2023 tentang modulasi memori farmakologis dalam psikoterapi berfokus trauma kemudian mengelompokkan metilen biru dengan agen yang tidak menunjukkan efek signifikan pada penurunan gejala PTSD. Itulah pembacaan independen saat ini: belum terbantahkan, belum terbukti, dan belum cukup kuat untuk digunakan di luar protokol penelitian.

Apa yang membedakan populasinya

Baca kolom terakhir dengan membandingkannya terhadap kolom kedua, bukan terhadap abstraknya.

Tidak satu pun dari uji ini menguji metilen biru sebagai pengobatan tunggal untuk gangguan depresi mayor, dan ClinicalTrials.gov tidak mencantumkan studi intervensi yang lebih baru pada gangguan depresi atau kecemasan daripada dua studi di atas, yang didaftarkan pada 2003 dan 2009. Siapa pun yang menggambarkan metilen biru sebagai antidepresan yang telah terbukti sedang menggambarkan sebuah hipotesis dengan mekanisme yang masuk akal dan hanya satu uji kecil dengan hasil positif di belakangnya. Tidak ada uji yang melaporkan peralihan menuju mania.

Risiko interaksi adalah alasan untuk berhati-hati

Metilen biru menghambat MAO-A. Itulah yang membuatnya menarik untuk suasana hati, dan itu pula yang membuatnya berbahaya jika digunakan bersama obat serotonergik lain, termasuk sebagian besar antidepresan. Inhibitor MAO yang ditambahkan ke inhibitor reuptake meningkatkan aktivitas serotonergik melalui dua jalur berbeda, dan kombinasi tersebut dapat menyebabkan toksisitas serotonin, yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal.

Produk intravena memiliki boxed warning mengenai hal ini. FDA memperingatkan tentang interaksi tersebut pada 2011 dan kemudian mempersempit penekanannya pada pemberian intravena dan antidepresan tertentu. Metilen biru juga merupakan bahan dalam beberapa produk analgesik saluran kemih, yang menjadi penyebab setidaknya satu kasus oral pada pasien yang menggunakan beberapa obat serotonergik. Panduan interaksi obat menguraikan risiko berdasarkan kelas obat dan rute pemberian.

Tidak satu pun uji suasana hati tersebut membantah kekhawatiran ini, tetapi tidak satu pun juga menyelesaikannya. Keduanya dilakukan pada pasien yang sebagian besar menggunakan obat psikiatri tambahan dan tidak ada yang melaporkan toksisitas serotonergik, yang memberikan sedikit kepastian dalam konteks uji kecil yang dipantau dengan kriteria eksklusi, bukan sebagai margin keamanan untuk kombinasi yang dilakukan sendiri. Toksisitas serotonin dapat muncul sebagai agitasi atau kebingungan, demam atau keringat berlebihan, denyut jantung cepat, tremor, kekakuan otot, dan sentakan involunter, dan kondisi ini bukan sesuatu yang seharusnya dinilai sendiri di rumah.

Apa hubungannya mutu produk dengan hal ini

Dua botol dengan label yang sama dapat berbeda dalam kandungan lainnya. Kesesuaian dengan monograf USP adalah hal yang dapat diperiksa pembeli, dan produk yang tidak sesuai kemungkinan merupakan bahan kelas tekstil, yang dapat mengandung pengotor organik seperti Azure B dan Azure C, pelarut residual, serta logam berat pada kadar yang dibatasi oleh spesifikasi farmasi.

Sebagian besar penjual yang menggunakan frasa "diuji pihak ketiga" hanya menguji logam berat dan tidak menguji yang lain, lalu menampilkan satu panel tersebut seolah-olah sudah memenuhi seluruh spesifikasi. Blupreme menguji spesifikasi USP secara lengkap: identitas, kemurnian, pengotor organik, pelarut residual, pengotor unsur, residu pembakaran, batas mikroba, dan endotoksin bakteri, serta menerbitkan sertifikat analisis untuk setiap lot. Membacanya dengan benar berarti memeriksa nomor lot, laboratorium, metode, dan batas, bukan sekadar mencari tanda lulus.

Kesimpulan yang sebenarnya

Uji bipolar merupakan bukti pada manusia yang paling kuat, dan menunjukkan efek tambahan tingkat sedang pada gejala residual dalam populasi yang stabil dengan gejala ringan. Uji depresi berat berlangsung tiga minggu dan melibatkan tiga puluh lima pasien. Eksperimen klaustrofobia menunjukkan efek nyata pada konsolidasi memori yang dapat bekerja ke kedua arah. Uji PTSD tidak mereplikasi hasil pada luaran primernya. Tidak ada penelitian serupa yang diuji sejak saat itu.

Seperti inilah mekanisme yang menjanjikan sebelum menjadi suatu pengobatan, dan seperti ini pula gambaran ketika suatu senyawa dijual berdasarkan kekuatan mekanismenya alih-alih hasil klinisnya. Jika Anda menggunakan antidepresan resep, inhibitor MAO, opioid, atau obat serotonergik lainnya, daftar tersebut harus menjadi awal pembicaraan, sebelum pertanyaan apa pun tentang dosis. Pustaka penelitian lengkap mengindeks uji dan studi eksperimental yang mendasari klaim-klaim ini. Mulailah dengan ikhtisar efek samping dan kontraindikasi serta tinjauan mengenai apa yang didukung oleh penelitian pada manusia, dan baca bukti khusus pada gangguan bipolar jika itu adalah diagnosis Anda. Jangan menghentikan obat resep untuk memberi ruang bagi obat eksperimental. :::