Metilen biru dalam endoskopi gastrointestinal dan kromoendoskopi

Dua cairan biru menggunakan molekul yang sama tetapi hampir tidak memiliki kesamaan lain. Di ruang endoskopi, dokter menyemprotkan metilen biru encer ke lapisan kolon agar lesi datar lebih mudah terlihat. Di rumah, seseorang meneteskan cairan biru dari botol ritel ke dalam air sebagai bagian dari rutinitas kebugaran. Menyamakan keduanya merupakan kekeliruan konseptual, bukan sekadar kesalahan dosis: yang satu adalah prosedur visualisasi diagnostik yang dilakukan menggunakan sediaan klinis, sedangkan yang lain adalah produk konsumen. Artikel ini menjelaskan penggunaan dalam endoskopi, ketika pewarna berfungsi sebagai alat untuk melihat, bukan sebagai pengobatan terhadap sesuatu yang terlihat. Untuk gambaran lebih luas mengenai penggunaan medis yang telah mapan dan yang masih eksperimental, lihat ikhtisar metilen biru dalam kedokteran.

Pewarnaan permukaan: pewarna vital, bukan penyorot

Visualisasi berbantuan pewarna selama endoskopi disebut kromoendoskopi. Metilen biru menghasilkan apa yang oleh ahli patologi disebut pewarnaan vital atau absorptif: sel epitel absorptif yang hidup menyerap pewarna ke dalam sitoplasmanya, sehingga mukosa sehat terwarnai relatif merata, sedangkan area displastik, meradang, atau ganas menyerap lebih sedikit pewarna atau menunjukkan pewarnaan yang tidak merata. Kontras ini menampilkan arsitektur mukosa yang dapat terlewat jika hanya menggunakan cahaya putih, terutama pada lesi datar.

Mekanisme tersebut berbeda dari indigo carmine, pewarna klasik lain dalam kromoendoskopi. Indigo carmine hampir tidak diserap; pewarna ini berkumpul di cekungan dan alur serta mempertegas topografi permukaan, sehingga termasuk pewarnaan kontras dan bukan pewarnaan vital. Tinjauan sering mengelompokkan kedua pewarna tersebut dalam kategori kromoendoskopi berbasis pewarna, sehingga manfaat yang dilaporkan untuk kromoendoskopi secara umum tidak otomatis merupakan manfaat metilen biru secara khusus.

Protokol praktisnya cukup rumit. Dalam kromoendoskopi metilen biru pankolonik, dokter endoskopi menyemprotkan sekitar 0.1% pewarna segmen demi segmen melalui kateter, menunggu sekitar satu menit agar pewarna terserap, lalu menyedot kelebihannya sebelum melakukan pemeriksaan. Konsentrasi hingga sekitar 0.5% digunakan dalam protokol tertarget atau pembesaran, tetapi 0.1% adalah regimen konvensional untuk seluruh kolon, dan keseluruhan prosedur memerlukan pembersihan usus yang sangat baik serta waktu penanganan tambahan. Kekurangan tersebut mendorong pengembangan formulasi yang mewarnai kolon sebelum prosedur dimulai.

Tablet yang mewarnai dari dalam

Lumeblue, yang juga disebut metilen biru MMX, adalah formulasi tablet oral lepas berkepanjangan yang diotorisasi di UE sebagai agen diagnostik untuk meningkatkan visualisasi lesi kolorektal selama kolonoskopi skrining atau surveilans, dengan izin pemasaran sejak Agustus 2020 sebagaimana dijelaskan dalam ikhtisar obat EMA. Dosisnya adalah delapan tablet 25 mg, total 200 mg, yang ditelan utuh selama atau setelah persiapan usus berbasis PEG pada malam sebelum kolonoskopi, dengan urutan bertahap 3-3-2.

Matriks MMX merupakan inti desainnya. Lapisan tablet bertahan terhadap asam lambung dan terurai pada sekitar pH 7 di dekat ileum terminal, kemudian melepaskan pewarna secara perlahan sehingga mukosa kolon mendapatkan paparan yang berkepanjangan dan cukup merata. Saat kolonoskopi dimulai, kolon sudah terwarnai. Hal ini menjadikan Lumeblue obat diagnostik teregulasi dengan dosis tetap dan indikasi yang ditentukan, sebuah konsep yang berbeda baik dari larutan semprot yang digunakan dokter endoskopi maupun dari produk kebugaran ritel. Ketiga sediaan tersebut ditujukan untuk tujuan yang berbeda dan tidak dapat saling dipertukarkan; larutan ritel dibahas secara terpisah dalam panduan suplemen dan pelabelan.

Temuan studi deteksi di kolon

Bukti kolorektal terkuat yang secara khusus meneliti metilen biru berasal dari uji fase III MB-MMX yang dilaporkan oleh Repici dan rekan-rekan (PubMed 30742834): 1,205 pasien skrining dan surveilans diacak untuk menerima 200 mg MB-MMX atau plasebo. Deteksi adenoma atau karsinoma yang dikonfirmasi secara histologis adalah 56.29% dibandingkan 47.81%, dengan perbedaan absolut sekitar 8.5 poin persentase; peningkatan paling jelas terlihat pada lesi nonpolipoid dan berukuran sangat kecil, tanpa keunggulan signifikan untuk lesi yang lebih besar atau polipoid.

Bukti sebelumnya mengenai penyemprotan pewarna sebagian besar berasal dari surveilans penyakit radang usus, bukan skrining pada populasi berisiko rata-rata. Kiesslich dan rekan-rekan mengacak 165 pasien dengan kolitis ulseratif jangka panjang untuk menjalani kolonoskopi konvensional atau kromoendoskopi dengan 0.1% metilen biru dan menemukan 32 dibandingkan 10 neoplasia intraepitel (PubMed 12671882). Pada kolitis IBD, biopsi tertarget dengan penyemprotan pewarna juga mengungguli pengambilan sampel acak dalam uji oleh Marion dan rekan-rekan (PubMed 18844620). Hasil ini berasal dari surveilans kolitis dan harus dipahami dalam konteks tersebut, bersama pembahasan khusus mengenai metilen biru dan penyakit radang usus.

Meta-analisis yang lebih luas mendukung kromoendoskopi berbasis pewarna untuk deteksi, meskipun sebagian besar menguji indigo carmine: tinjauan Cochrane tahun 2016 menemukan peluang lebih tinggi untuk menemukan setidaknya satu lesi neoplastik (PubMed 27056645), dan meta-analisis Antonelli tahun 2022 terhadap sepuluh uji acak melaporkan peningkatan relatif dalam deteksi adenoma sekitar 20% (PubMed 35588768). Temuan tersebut berguna untuk memahami konsepnya, tetapi bukan bukti khusus untuk metilen biru.

Deteksi bukan pengobatan

Semua hasil di atas berkaitan dengan menemukan lesi, bukan mengobati kanker. Lumeblue diotorisasi sebagai agen diagnostik, dan uji registrasinya mengukur tingkat deteksi, bukan respons tumor, kekambuhan, atau kelangsungan hidup. EMA sendiri menggunakan pernyataan bersyarat: deteksi yang lebih baik dapat menyebabkan risiko kanker yang lebih rendah jika lesi yang terdeteksi diangkat. Perbedaan deteksi sebesar 8.5 poin tidak dapat dinyatakan kembali sebagai penurunan kanker atau mortalitas sebesar 8.5%. Pembaca yang mengevaluasi klaim pengobatan perlu mempertahankan batas ini dengan jelas, sebagaimana dijelaskan dalam panduan bukti laboratorium versus pasien untuk metilen biru dan kanker.

Bukti untuk saluran gastrointestinal bagian atas lebih lemah

Pada esofagus Barrett, metilen biru mewarnai metaplasia intestinal menjadi biru, sehingga muncul gagasan untuk menargetkan biopsi pada area yang terwarnai alih-alih mengambil sampel empat kuadran secara buta. Hasil awal dari pusat tunggal terlihat menjanjikan, tetapi studi yang lebih besar dan lebih terkontrol tidak mengonfirmasi adanya keunggulan dalam deteksi displasia, dan meta-analisis tahun 2009 terhadap sembilan studi tidak menemukan tambahan hasil yang signifikan secara statistik untuk metaplasia intestinal, displasia, atau displasia derajat tinggi dan kanker dini dibandingkan biopsi sistematis (PubMed 19215918).

Pedoman kemudian beralih ke pendekatan lain. Pedoman surveilans Barrett dari ACG, ESGE, dan ASGE saat ini merekomendasikan kromoendoskopi dalam arti penggunaan asam asetat atau kromoendoskopi virtual elektronik, selalu bersama protokol biopsi Seattle yang terstruktur, bukan semprotan metilen biru sebagai pengganti biopsi acak. Karena itu, pernyataan bahwa pedoman merekomendasikan kromoendoskopi tidak berarti bahwa pedoman tersebut merekomendasikan kromoendoskopi metilen biru.

Bantalan biru di bawah lesi

Lapisan biru yang terlihat selama reseksi mukosa endoskopik atau diseksi submukosa merupakan konsep ketiga yang berbeda. Dalam konteks ini, pengangkatan jaringan berasal dari saline atau cairan lain yang disuntikkan di bawah lesi untuk memisahkannya dari dinding otot; beberapa tetes pewarna biru ditambahkan agar operator dapat melihat bantalan, bidang diseksi, dan batas dalam. Warna tersebut menunjukkan lokasi cairan injeksi. Hal itu tidak memberikan informasi apa pun mengenai metaplasia atau displasia, dan tujuannya adalah keselamatan mekanis selama reseksi, sebuah topik yang dibahas bersama penggunaan operatif lainnya dalam panduan pembedahan dan prosedur diagnostik.

Catatan keselamatan yang nyata: cahaya ditambah pewarna

Metilen biru adalah fotosensitizer, dan dua studi menimbulkan kekhawatiran di kalangan dokter endoskopi. Olliver dan rekan-rekan menunjukkan bahwa 0.5% metilen biru bersama endoskopi cahaya putih meningkatkan kerusakan DNA pada mukosa Barrett dalam uji comet, sedangkan pewarna tanpa cahaya tidak menunjukkan efek tersebut (PubMed 12907012). Davies dan rekan-rekan mereproduksi pola tersebut di kolon: 0.1% metilen biru ditambah cahaya putih merusak DNA kolonosit secara in vitro dan in vivo, sedangkan indigo carmine tidak (PubMed 17172595).

Interpretasi yang tepat harus terbatas: yang ditunjukkan adalah kerusakan DNA akut, bukan kanker. Tidak ada studi yang menunjukkan bahwa kromoendoskopi metilen biru menyebabkan kanker pada pasien. Namun, jika digabungkan dengan manfaat yang lemah pada Barrett, adanya sinyal genotoksik yang dapat dihindari membuat pewarna ini kurang menarik untuk penggunaan tersebut, yang menjadi salah satu alasan pedoman lebih memilih teknik lain. Konteks umum mengenai penanganan dan efek samping dihimpun dalam referensi keselamatan dan efek samping.

Setelah prosedur: warna biru adalah hal yang diperkirakan

Metilen biru adalah pewarna yang kuat, sehingga urine dan tinja yang sementara berwarna biru atau hijau setelah prosedur merupakan efek yang diperkirakan dari pewarna, bukan komplikasi; urine dapat tampak hijau karena pewarna biru bercampur dengan pigmen urine berwarna kuning. Pewarna yang mengenai kulit meninggalkan noda biru sementara. Satu hal tetap perlu diperhatikan di tengah penjelasan ini: munculnya warna biru baru yang menyeluruh pada kulit disertai kesulitan bernapas atau perubahan kesadaran merupakan situasi yang berbeda dari pewarnaan permukaan yang terlihat dan memerlukan penilaian segera, bukan sekadar menunggu noda menghilang. Dan satu catatan konseptual terakhir: jangan pernah menyimpulkan jenis pewarna yang digunakan hanya berdasarkan warnanya. Tampilan biru tidak mengidentifikasi metilen biru, karena agen lain juga dapat memberi warna biru pada jaringan.

Hal utama yang perlu dipahami

Pikirkan dalam tiga kategori terpisah: pewarnaan permukaan yang memanfaatkan penyerapan oleh epitel, formulasi diagnostik oral yang mewarnai kolon terlebih dahulu berdasarkan izin pemasaran, dan cairan submukosa berwarna yang menandai bidang reseksi. Tanyakan klaim tersebut termasuk kategori yang mana, apakah bukti yang digunakan mengukur deteksi atau pengobatan, serta sediaan dan konsentrasi mana yang benar-benar diuji. Studi yang mendasari pembedaan ini dikatalogkan dalam perpustakaan riset metilen biru.