अवसाद और चिंता के लिए मेथिलीन ब्लू: परीक्षण, सीमाएँ और दवा अंतःक्रिया का जोखिम

मेथिलीन ब्लू 1890 के दशक से मनोरोगियों को दिया गया है, 1980 के दशक से नियंत्रित परीक्षणों में परखा गया है और ऐसे पशु मॉडलों में अध्ययन किया गया है जिनमें असामान्य रूप से स्पष्ट खुराक-प्रतिक्रिया वक्र मिलते हैं। "अवसाद के लिए मेथिलीन ब्लू" खोजने वाले पाठक को इन तीनों प्रकार के साक्ष्य एक साथ मिले हुए मिलते हैं, बिना ऐसे संकेतों के जो उन्हें अलग-अलग पहचानने में मदद करें।

यह अंतर महत्त्वपूर्ण है। मनोदशा के बारे में मनुष्यों में उपलब्ध संपूर्ण नियंत्रित साक्ष्य दो परीक्षणों और प्रयोगशाला में किए गए एक एक्सपोज़र प्रयोग तक सीमित हैं, और दोनों पंजीकृत परीक्षण एक दशक से भी पहले समाप्त हो चुके थे। यह लेख बताता है कि प्रत्येक में क्या पाया गया। यह किसी मनोदशा संबंधी विकार के उपचार के रूप में मेथिलीन ब्लू की अनुशंसा नहीं करता।

एक रंगद्रव्य मनोदशा संबंधी शोध में कैसे पहुँचा

मेथिलीन ब्लू औषधि के रूप में इस्तेमाल किया गया पहला पूरी तरह संश्लेषित यौगिक था। मोनोअमीन ऑक्सिडेज़ A, जिसका संक्षिप्त नाम MAO-A है, सेरोटोनिन को तोड़ता है, और इसे अवरुद्ध करने वाली दवाएँ स्थापित अवसादरोधी दवाएँ हैं। रैमसे, डनफोर्ड और गिलमैन ने शुद्ध किए गए मानव MAO-A पर इसके प्रभाव को मापा और उत्क्रमणीय अवरोध के साथ लगभग 27 nanomolar का अवरोध स्थिरांक बताया। MAO-B के लिए पचास गुना से अधिक सांद्रता की आवश्यकता थी। यही अणु नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ और गुआनाइलेट साइक्लेज़ को भी अवरुद्ध करता है। इसी कारण डेलपोर्ट और सहकर्मियों की 2017 की समीक्षा अवसादरोधी क्रिया को किसी एक रिसेप्टर का परिणाम मानने के बजाय कई लक्ष्यों पर होने वाली क्रिया मानती है।

इससे समझ आता है कि पशु अध्ययनों के निष्कर्ष आशाजनक और असामान्य दोनों क्यों हैं। चूहों में मेथिलीन ब्लू फोर्स्ड स्विम टेस्ट में अवसादरोधी दवाओं जैसे व्यवहारिक प्रभाव केवल खुराकों की एक सीमित सीमा में पैदा करता है: एरोग्लू और चाग्लायन ने 15 से 30 mg/kg के बीच प्रभाव पाए और 60 mg/kg पर कोई प्रभाव नहीं पाया। चिंता कम करने वाले व्यवहार में भी वही उलटे U जैसा वक्र मिला। डॉर्सल पेरिएक्वेडक्टल ग्रे में सूक्ष्म इंजेक्शन 30 nanomoles पर प्रभावी था, लेकिन उस सीमा के बाहर नहीं। यह हॉर्मेसिस है, और ऐसे आकार के वक्र के आधार पर अधिक खुराकों के प्रभाव का अनुमान नहीं लगाया जा सकता।

1980 के दशक के परीक्षण और वह प्लेसीबो खुराक जो शायद प्लेसीबो थी ही नहीं

नेलर और सहकर्मियों ने द्विध्रुवी विकार वाले 31 रोगियों में दो वर्ष का डबल-ब्लाइंड क्रॉसओवर परीक्षण किया। लिथियम जारी रखते हुए उन्होंने प्रतिदिन 300 mg की तुलना प्रतिदिन 15 mg से की। सत्रह रोगियों ने परीक्षण पूरा किया, और अधिक खुराक पर अवसाद की गंभीरता सांख्यिकीय रूप से उल्लेखनीय स्तर तक कम थी।

इस अध्ययन की रूपरेखा में एक समस्या है जिसे समझना ज़रूरी है, क्योंकि यह बार-बार सामने आती है। प्रतिदिन पंद्रह मिलीग्राम को निष्क्रिय मानकर "प्लेसीबो" समूह के लिए चुना गया था। बाद में लेखकों ने दर्ज किया कि उन्हें "ब्लाइंडिंग पर संदेह था और इस बात को लेकर अनिश्चितता थी कि प्रतिदिन 15 mg मेथिलीन ब्लू को प्लेसीबो माना जा सकता है या नहीं।" मेथिलीन ब्लू मूत्र को नीला-हरा कर देता है, इसलिए क्रॉसओवर में हर रोगी दोनों अवधियों के दौरान ऐसा रंगद्रव्य ले रहा था जिसका असर दिखाई देता था। यदि कम खुराक निष्क्रिय नहीं थी, तो परीक्षण में दो सक्रिय खुराकों की तुलना हुई थी।

एक छोटे परीक्षण में गंभीर अवसादग्रस्तता वाले 35 रोगियों में तीन सप्ताह तक प्रतिदिन 15 mg की तुलना वास्तविक प्लेसीबो से की गई, और मेथिलीन ब्लू पर सांख्यिकीय रूप से उल्लेखनीय स्तर तक अधिक सुधार पाया गया। तीन सप्ताह और पैंतीस रोगियों से एक वास्तविक संकेत मिलता है, लेकिन वह सीमित है।

द्विध्रुवी विकार का क्रॉसओवर परीक्षण: मनुष्यों में सबसे मज़बूत साक्ष्य

सबसे अधिक जानकारी देने वाला परीक्षण एल्डा और सहकर्मियों का 2017 का अध्ययन है, जो NCT00214877 के रूप में पंजीकृत था। इसमें द्विध्रुवी I या II विकार वाले सैंतीस प्रतिभागी थे। सभी अपने मुख्य मनोदशा स्थिरकारी के रूप में लैमोट्रिजीन ले रहे थे, और अधिकांश में हल्के या मध्यम अवशिष्ट लक्षण थे। अध्ययन की रूपरेखा डबल-ब्लाइंड क्रॉसओवर थी: यादृच्छिक क्रम में तीन महीने तक प्रतिदिन 15 mg और तीन महीने तक प्रतिदिन 195 mg। कम खुराक को तुलना के लिए चुनने का कारण लेखकों ने स्पष्ट बताया: "हमने यह रूपरेखा इसलिए चुनी क्योंकि मेथिलीन ब्लू मूत्र का रंग बदल देता है, इसलिए हम पारंपरिक प्लेसीबो इस्तेमाल नहीं कर सकते थे।"

परीक्षण पूरा करने वाले 27 रोगियों के विश्लेषण में:

• अधिक खुराक पर अवसाद में अधिक सुधार हुआ। हैमिल्टन अवसाद मूल्यांकन पैमाने पर प्रभाव का आकार 0.71 था (95% CI 0.15 से 1.25, P = 0.034) और मोंटगोमरी-एसबर्ग अवसाद मूल्यांकन पैमाने पर 0.80 था (95% CI 0.27 से 1.30, P = 0.020)।
• अधिक खुराक पर चिंता में अधिक सुधार हुआ। हैमिल्टन चिंता मूल्यांकन पैमाने पर प्रभाव का आकार 0.79 था (95% CI 0.22 से 1.33, P = 0.028)। यह प्रभाव मानसिक चिंता से संबंधित मदों में था; शारीरिक चिंता का अंतर केवल इंटेंट-टू-ट्रीट विश्लेषण में सांख्यिकीय रूप से महत्त्वपूर्ण था।
• उन्माद के लक्षण कम और स्थिर बने रहे, और हाइपोमेनिया या उन्माद की ओर कोई बदलाव नहीं हुआ।
• शब्द-आधारित सीखने, कार्यकारी कार्य और स्मृति से जानकारी याद करने सहित छह में से किसी भी कार्य में संज्ञानात्मक क्षमता नहीं बदली।

37 में से दस प्रतिभागियों ने परीक्षण छोड़ दिया। एक ने नीले मूत्र के कारण, एक ने चिंता बढ़ने के कारण और एक ने नैदानिक स्थिति बिगड़ने के बाद छोड़ा। दुष्प्रभाव अस्थायी और हल्के थे, जिनमें मुख्यतः मूत्र मार्ग में जलन, दस्त, मितली और सिरदर्द शामिल थे। पूरे परीक्षण के दौरान 20 से 27 प्रतिभागी अवसादरोधी या एंटीसाइकोटिक दवा ले रहे थे, और परीक्षण में सेरोटोनिन संबंधी विषाक्तता की कोई घटना दर्ज नहीं हुई।

इस अध्ययन की आबादी गंभीर अवसाद से ग्रस्त नहीं थी। शुरुआत में मोंटगोमरी-एसबर्ग पैमाने पर स्कोर 12.7 था, जिसकी अधिकतम सीमा 60 है, और 17 मदों वाले हैमिल्टन पैमाने पर 7.6 था। ये स्थिर हो चुके रोगियों में बचे हुए लक्षण थे, मेजर डिप्रेसिव डिसऑर्डर नहीं। लक्षणों से राहत की अवस्था वाले द्विध्रुवी विकार में चिंता के उपचार की 2021 की एक स्वतंत्र व्यवस्थित समीक्षा ने जाँचे गए दस यादृच्छिक परीक्षणों में इस परीक्षण को उन केवल दो औषधीय अध्ययनों में गिना जिनमें चिंता के लिए सकारात्मक परिणाम मिला। समीक्षा ने यह भी बताया कि परीक्षण छोड़ने वालों की अधिक संख्या और आसानी से नज़र आने वाले दुष्प्रभावों से ब्लाइंडिंग प्रभावित हुई हो सकती है।

मनुष्यों में चिंता का एकमात्र नियंत्रित प्रयोग

मेथिलीन ब्लू और चिंता पर पहला नियंत्रित मानव प्रयोग उपचार का परीक्षण नहीं, बल्कि स्मृति समेकन का प्रयोग था। टेल्च और सहकर्मियों ने बंद जगहों से बहुत अधिक डरने वाले वयस्कों को शामिल किया। प्रत्येक ने एक बंद कक्ष में पाँच-पाँच मिनट के छह एक्सपोज़र प्रयोग पूरे किए। उसके तुरंत बाद, और केवल उसके बाद, उन्हें डबल-ब्लाइंड व्यवस्था में 260 mg मेथिलीन ब्लू या प्लेसीबो दिया गया। एक महीने बाद दूसरे कक्ष में दोबारा परीक्षण करके मापा गया कि डर वापस आया या नहीं।

परिणाम समूह के भीतर दो विपरीत दिशाओं में गए। जिन प्रतिभागियों में एक्सपोज़र सत्र के अंत तक बहुत कम डर बचा था, उनमें मेथिलीन ब्लू के साथ वह सुधार कहीं बेहतर बना रहा। जिनमें अंत तक डर बना रहा, उनके परिणाम प्लेसीबो की तुलना में खराब थे। दवा उस दौरान हुए सीखने को बढ़ाती प्रतीत होती है, इसलिए जिस सत्र में डर पक्का हुआ, उससे और अधिक डर पैदा हुआ। दोनों स्थितियों में संदर्भ संबंधी स्मृति बेहतर हुई, जिससे पुष्टि होती है कि दवा मस्तिष्क तक पहुँची। एक ही प्रक्रिया में एक ही खुराक ने एक कारक के आधार पर विपरीत परिणाम दिए। एक्सपोज़र सत्र की गुणवत्ता यह परिणाम क्यों तय करती है, इस लेख का विषय यही है।

PTSD का परीक्षण और एक स्वतंत्र आकलन

इसके बाद का बड़ा अध्ययन दीर्घकालिक PTSD में ज़ोएल्नर और सहकर्मियों का यादृच्छिक परीक्षण था, जो NCT01188694 के रूप में पंजीकृत था। बयालीस रोगियों को तीन समूहों में रखा गया: प्रतिदिन कल्पना-आधारित एक्सपोज़र के पाँच सत्रों के बाद 260 mg मेथिलीन ब्लू, उसी क्रम में सत्रों के बाद प्लेसीबो, या प्रतीक्षा सूची जिसमें बाद में मानक दीर्घकालिक एक्सपोज़र थेरेपी दी गई।

प्राथमिक परिणाम, यानी स्वतंत्र मूल्यांकनकर्ता द्वारा आँके गए PTSD लक्षण पैमाने पर, मेथिलीन ब्लू और प्लेसीबो के बीच अंतर नहीं मिला। रजिस्ट्री में प्रकाशित परिणामों के अनुसार उपचार के बाद मेथिलीन ब्लू समूह का स्कोर 17.10 और प्लेसीबो समूह का 14.67 था। दोनों में शुरुआती लगभग 32 के स्कोर से सुधार हुआ था। अंतर प्लेसीबो के पक्ष में था।

दो द्वितीयक निष्कर्ष विपरीत दिशा में गए। मेथिलीन ब्लू लेने वाले अधिक रोगियों को उपचार से लाभ पाने वाला माना गया। एक अतिरिक्त रोगी को लाभ मिलने के लिए उपचार की आवश्यकता वाले रोगियों की संख्या 7.5 थी, और जीवन की गुणवत्ता में सुधार का प्रभाव आकार 0.58 था। लाभ आघात संबंधी धारणाओं में बदलाव के बजाय कार्यशील स्मृति की क्षमता पर निर्भर था।

इसके बाद आघात-केंद्रित मनोचिकित्सा में दवाओं द्वारा स्मृति में बदलाव की 2023 की एक व्यवस्थित समीक्षा ने मेथिलीन ब्लू को उन पदार्थों के समूह में रखा जिनका PTSD के लक्षण कम करने पर सांख्यिकीय रूप से महत्त्वपूर्ण प्रभाव नहीं दिखा। वर्तमान स्वतंत्र आकलन यही है: प्रभाव को गलत साबित नहीं किया गया है, वह स्थापित भी नहीं है, और शोध प्रक्रिया के बाहर इस्तेमाल के लिए साक्ष्य पर्याप्त मज़बूत नहीं हैं।

अध्ययन की आबादियों में क्या अंतर है

अंतिम स्तंभ को दूसरे स्तंभ के संदर्भ में पढ़ें, अध्ययन के सारांश के संदर्भ में नहीं।

इनमें से किसी भी परीक्षण में मेथिलीन ब्लू को मेजर डिप्रेसिव डिसऑर्डर के एकमात्र उपचार के रूप में नहीं परखा गया। ClinicalTrials.gov पर अवसादग्रस्तता या चिंता संबंधी विकार में ऊपर दिए गए दो परीक्षणों से नया कोई हस्तक्षेप अध्ययन दर्ज नहीं है। वे 2003 और 2009 में पंजीकृत हुए थे। मेथिलीन ब्लू को सिद्ध अवसादरोधी बताने वाला कोई भी व्यक्ति वास्तव में ऐसी परिकल्पना का वर्णन कर रहा है जिसके पीछे एक संभाव्य कार्यविधि और एक छोटा सकारात्मक परीक्षण है। किसी भी परीक्षण में उन्माद की ओर बदलाव दर्ज नहीं हुआ है।

दवा अंतःक्रिया का जोखिम सावधानी बरतने का कारण है

मेथिलीन ब्लू MAO-A को अवरुद्ध करता है। यही उसे मनोदशा संबंधी शोध के लिए दिलचस्प बनाता है, और यही उसे अधिकांश अवसादरोधी दवाओं सहित दूसरी सेरोटोनिन-संबंधी दवाओं के साथ खतरनाक भी बनाता है। रीअपटेक अवरोधक के साथ MAO अवरोधक जोड़ने से दो अलग रास्तों से सेरोटोनिन की गतिविधि बढ़ती है। यह संयोजन सेरोटोनिन विषाक्तता पैदा कर सकता है, जो कभी-कभी घातक होती है।

अंतःशिरा उपयोग वाले उत्पाद पर इस बारे में बॉक्स में दी गई चेतावनी है। FDA ने 2011 में इस अंतःक्रिया के बारे में चेतावनी दी थी और बाद में उसका मुख्य ध्यान अंतःशिरा उपयोग तथा कुछ विशिष्ट अवसादरोधी दवाओं पर केंद्रित किया। मेथिलीन ब्लू मूत्र संबंधी दर्द कम करने वाले कुछ उत्पादों में भी एक घटक है। इसी तरह कई सेरोटोनिन-संबंधी दवाएँ लेने वाले एक रोगी में मुँह से लिए गए उत्पाद से जुड़ा कम-से-कम एक मामला सामने आया। दवा अंतःक्रिया मार्गदर्शिका दवा के वर्ग और उसे देने के मार्ग के अनुसार जोखिम समझाती है।

मनोदशा के दोनों परीक्षणों में से कोई भी इस चिंता का खंडन नहीं करता, लेकिन कोई भी इसे हल नहीं करता। दोनों में अधिकांश रोगी अन्य मनोरोग संबंधी दवाएँ भी ले रहे थे और किसी में सेरोटोनिन संबंधी विषाक्तता दर्ज नहीं हुई। यह उन छोटे, निगरानी वाले परीक्षणों के संदर्भ में आश्वस्त करने वाला है जिनमें कुछ रोगियों को शामिल नहीं किया गया था; इससे अपने निर्णय पर दवाएँ मिलाकर लेने के लिए सुरक्षा की सीमा स्थापित नहीं होती। सेरोटोनिन विषाक्तता के लक्षणों में बेचैनी या भ्रम, बुखार या बहुत अधिक पसीना, तेज़ हृदय गति, कंपकंपी, मांसपेशियों में अकड़न और अनैच्छिक झटके शामिल हैं। यह ऐसी स्थिति नहीं है जिसका आकलन घर पर किया जाए।

उत्पाद के ग्रेड का इससे क्या संबंध है

एक जैसे लेबल वाली दो बोतलों में मौजूद अन्य पदार्थ अलग हो सकते हैं। खरीदार यह जाँच सकता है कि उत्पाद USP मोनोग्राफ के अनुरूप है या नहीं। जो उत्पाद इसके अनुरूप नहीं है, वह संभवतः वस्त्र उद्योग में उपयोग होने वाली ग्रेड का पदार्थ है। उसमें Azure B और Azure C जैसी कार्बनिक अशुद्धियाँ, अवशिष्ट विलायक और भारी धातुएँ उन स्तरों पर हो सकती हैं जिन्हें औषधीय विनिर्देश सीमित करते हैं।

"तीसरे पक्ष द्वारा परीक्षण किया गया" वाक्यांश इस्तेमाल करने वाले अधिकांश विक्रेता केवल भारी धातुओं की जाँच करते हैं, और फिर उसी एक जाँच समूह को ऐसे प्रस्तुत करते हैं जैसे उससे पूरा विनिर्देश संतुष्ट हो गया हो। Blupreme पूरे USP विनिर्देश की जाँच करता है: पहचान, शुद्धता, कार्बनिक अशुद्धियाँ, अवशिष्ट विलायक, तत्त्वीय अशुद्धियाँ, प्रज्वलन के बाद बचा अवशेष, सूक्ष्मजीवों की सीमाएँ और जीवाणु एंडोटॉक्सिन। वह हर लॉट के लिए विश्लेषण प्रमाणपत्र प्रकाशित करता है। ऐसे प्रमाणपत्र को सही ढंग से पढ़ने का अर्थ केवल पास होने का चिह्न ढूँढ़ना नहीं, बल्कि लॉट संख्या, प्रयोगशाला, विधियों और सीमाओं की जाँच करना है।

साक्ष्यों से निकलने वाला स्पष्ट निष्कर्ष

द्विध्रुवी विकार का परीक्षण मनुष्यों में सबसे मज़बूत साक्ष्य है। यह स्थिर हो चुकी और हल्के लक्षणों वाली आबादी में अवशिष्ट लक्षणों पर मध्यम स्तर का सहायक प्रभाव दिखाता है। गंभीर अवसाद का परीक्षण तीन सप्ताह लंबा है और उसमें पैंतीस रोगी हैं। बंद जगहों के डर वाले प्रयोग में स्मृति समेकन पर वास्तविक प्रभाव दिखता है, जो किसी भी दिशा में काम कर सकता है। PTSD के परीक्षण में प्राथमिक परिणाम पर वह प्रभाव दोहराया नहीं गया। उसके बाद कोई परीक्षण नहीं हुआ है।

किसी आशाजनक कार्यविधि के उपचार बनने से पहले साक्ष्य ऐसे दिखते हैं। यही स्थिति तब भी दिखती है जब किसी यौगिक को उसके परिणामों के बजाय उसकी कार्यविधि के आधार पर बेचा जाता है। यदि आप डॉक्टर द्वारा निर्धारित अवसादरोधी दवा, MAO अवरोधक, ओपिओइड या कोई अन्य सेरोटोनिन-संबंधी दवा लेते हैं, तो खुराक से जुड़े किसी भी प्रश्न से पहले बातचीत की शुरुआत में उस सूची पर चर्चा होनी चाहिए। संपूर्ण शोध संग्रह इन दावों के पीछे मौजूद परीक्षणों और प्रायोगिक अध्ययनों की सूची देता है। दुष्प्रभावों और उपयोग न करने की स्थितियों के अवलोकन तथा मानव शोध किन बातों का समर्थन करता है, इसकी समीक्षा से शुरुआत करें। यदि आपको द्विध्रुवी विकार का निदान मिला है, तो विशेष रूप से द्विध्रुवी विकार से संबंधित साक्ष्य पढ़ें। किसी प्रायोगिक दवा को लेने के लिए डॉक्टर द्वारा निर्धारित दवा बंद न करें।