מתילן כחול לדום נשימה בשינה ולנחירות: מה טענה כזאת תצטרך להראות

בפורומים העוסקים בשינה מסתובבת טענה שנשמעת בערך כך: מתילן כחול משפר את ניצול החמצן בתאים, כך אומרים אנשים, ואחרי כמה ימים של נטילתו הם הפסיקו לנחור, הפסיקו להתעורר כשהם מתנשפים בחיפוש אחר אוויר, והתחילו לנשום לאורך הלילה בלי מסכה. הבסיס הפרמקולוגי שמוצמד לטענה אינו מומצא. מתילן כחול אכן משפיע על העברת אלקטרונים במיטוכונדריה. אבל הטיעון מדלג על שלב: דום נשימה בשינה הוא כשל מכני של נתיב האוויר העליון, ושינוי באופן שבו תא מנצל חמצן אינו משנה את השאלה אם הגרון נשאר פתוח.

הפער הזה מפריד בין שלושה דברים שמדברים עליהם כאילו היו דבר אחד: המצב עצמו, המדידות שמגדירות אותו, והחוויה המדווחת של לילה טוב יותר.

מדובר בבעיה בצנרת

במהלך השינה, השרירים שמחזיקים את הגרון פתוח נרפים. אצל חלק מהאנשים נתיב האוויר מצטמצם במידה שגורמת לאוויר העובר בו להרעיד רקמות רכות, והרטט הזה הוא נחירה. אצל אחרים נתיב האוויר נסגר לחלוטין למשך עשר שניות או יותר — אירוע של דום נשימה — או מצטמצם במידה שמפחיתה את זרימת האוויר ומורידה את רמת החמצן — אירוע של היפופניאה. האירוע מסתיים כשהירידה בחמצן והעלייה בפחמן הדו־חמצני גורמות ליקיצה קצרה, טונוס השרירים חוזר, נתיב האוויר נפתח, והאדם חוזר לישון.

המשתנים הרלוונטיים הם אנטומיים והתנהגותיים. צורת הלסת, בסיס הלשון, היקף הצוואר, פתיחות מעברי האף, תנוחת הגוף, אלכוהול, תרופות הרגעה ועומק השינה — כולם משנים את התדירות שבה נתיב האוויר נסגר. תרופה שגורמת לתא לנצל חמצן אחרת אינה נמצאת ברשימה הזאת. לכן ההסבר המנגנוני, מדויקים ככל שיהיו חלקיו, אינו חל כאן. הוא מתאר מערכת אחרת.

מה בדיקת שינה סופרת, ומה לא

בדיקת פוליסומנוגרפיה מתעדת את זרימת האוויר באף ובפה, את מאמץ הנשימה באמצעות חגורות סביב החזה והבטן, את ריווי החמצן באמצעות חיישן על האצבע, את קול הנחירות, את תנוחת הגוף ואת הפעילות החשמלית של המוח, לצד ערוצי רישום של תנועות העיניים ושל שרירי הסנטר, כדי שאפשר יהיה לסווג שלבי שינה ויקיצות. בדיקה ביתית לדום נשימה בשינה מצמצמת את מערך המדידות הזה, בדרך כלל לזרימת אוויר, מאמץ נשימתי, אוקסימטריה ותנוחה.

מערוצי הרישום האלה מתקבלים מספרים. מדד האפניאה־היפופניאה הוא מספר אירועי דום הנשימה וההיפופניאה לשעת שינה. מדד הירידות בריווי החמצן סופר ירידות בריווי לשעה. מדד היקיצות סופר הפרעות לשינה לשעה. לצדם, הבדיקה מדווחת על זמן השינה הכולל, יעילות השינה, הזמן שבו האדם היה ער לאחר שנרדם, והזמן בכל שלב שינה.

זה החלק שחשוב להערכת כל טענה טיפולית. כל אחד מהמספרים האלה מודד משהו שקרה בלילה מסוים. אף אחד מהם אינו מודד את הנטייה של נתיב האוויר לקרוס. הנטייה הזאת מוסקת מתוך אותו לילה, ואיכות ההסקה תלויה במידה שבה הלילה מייצג.

גם מספרי האירועים אינם יציבים. אצל אדם שמבלה חלק גדול יותר מהלילה על הצד יימדדו פחות אירועים. תנוחת הגוף, שלב השינה, גודש באף, צריכת אלכוהול לאחרונה, שינוי במשקל, סוג חיישן זרימת האוויר וכללי הפענוח — כולם משפיעים על התוצאה, ולעיתים קרובות הלילה הראשון במעבדה גרוע מהשני. מעבר לכל דרישה אחרת מטענה טיפולית, היא זקוקה למבנה ניסוי שיכול להתמודד עם העובדה ששני לילות רצופים אצל אותו אדם, ללא טיפול, עשויים להניב תוצאות שונות.

לילה טוב יותר אינו שינוי מדוד

התסמינים שאנשים פועלים בעקבותיהם הם התרשמויות: הנחירות פחתו, ההתנשפויות פסקו, ישנתי טוב יותר, יש לי יותר אנרגיה. אלה חוויות אמיתיות, אך הן גם מדדים גרועים לחסימה של נתיב האוויר.

סולם הישנוניות של אפוורת' מבקש מאדם לדרג את הסבירות שינמנם בשמונה מצבים יומיומיים. מדד איכות השינה של פיטסבורג שואל על החודש הקודם. שניהם מבוססים על דיווח של אדם על עצמו, ולכן קל למלא אותם וקל לשנות את ציוניהם בלי שהבעיה הבסיסית תשתנה. אנשים פונים לטיפול כשהם מרגישים הכי רע, כך שהמדידה הראשונה כבר מוטה לכיוון השלילי, והמדידה הבאה נוטה להיראות טובה יותר מסיבה זו בלבד. מי שיודע שקיבל טיפול מצפה לשיפור.

יש דרכים ממשיות שבהן הלילה משתפר בלי שום שינוי בנתיב האוויר. יקיצה שקוטעת את השינה יכולה להתרחש בלי ירידה משמעותית בריווי החמצן, ובלילה של שינה עמוקה יש פחות יקיצות כאלה. אצל אדם שבמקרה מבלה את הלילה על הצד נמדדים פחות אירועים. אין כאן הטעיה; זו הסיבה הרגילה לכך שדיווחים סובייקטיביים ותוצאות בדיקות מפוענחות אינם תואמים.

היכן מתילן כחול פועל בפועל

מתילן כחול הוא צבע בעל פעילות חמצון־חיזור. הוא מקבל ותורם אלקטרונים, ויכול להעביר אותם מחלקים של שרשרת העברת האלקטרונים לציטוכרום c. במיטוכונדריה מבודדות מהמוח הוא הגביר את ייצור ה־ATP והשיב את פוטנציאל הממברנה כאשר קומפלקס I או קומפלקס III עוכב. בתאי כבד של עכברים הוא הגן על תאים שהעברת האלקטרונים בהם נחסמה באמצעות שתי תרופות, ובאסטרוציטים שנמנעו מהם גם גלוקוז וגם חמצן הוא שיפר את הנשימה התאית.

כשקוראים את הפרטים, התמונה משתנה. באותן מיטוכונדריה מהמוח, מתילן כחול הגביר את יצירת מי החמצן והעלה את צריכת החמצן במנוחה, בלי לשנות את הנשימה המוגברת בתגובה ל־ADP. צריכת חמצן רבה יותר כשהמיטוכונדריון אינו פעיל אינה משמעה ייצור אנרגיה רב יותר. במיטוכונדריה מבודדות מכבד של חולדה, ריכוזים הולכים וגדלים הפחיתו את יחסי הבקרה הנשימתית וגרמו להתנפחות, תופעה שהחוקרים תיארו כניתוק הצימוד של זרחון חמצוני. מתילן כחול אינו פשוט מייעל את הנשימה; הוא משנה את הצימוד בין צריכת החמצן לתפוקת ה־ATP, בכיוון שתלוי בריכוז.

גם הגרסה הקלאסית של ההסבר, שלפיה מתילן כחול מעכב איתות של חנקן חד־חמצני, מסודרת פחות מכפי שנהוג להציג אותה. בתאי שריר חלק מעורק הריאה בתרבית, עיכוב ההצטברות של GMP מחזורי הנגרמת על ידי מרחיבי כלי דם משחררי חנקן חד־חמצני ועל ידי גורם הרפיה שמקורו באנדותל שוחזר באמצעות יצירת סופראוקסיד, ומתילן כחול יצר סופראוקסיד בעצמו. בתאי אנדותל בתרבית ללא גלוקוז זמין, ריכוזים מעל כ־5 מיקרומולר הגבירו את העקה החמצונית התוך־תאית. סקירה של הספרות על יחסי מנה־תגובה מתארת את הדפוס כהורמטי: מנות בינוניות מגבירות את פעילות ציטוכרום אוקסידאז, ואילו מנות גבוהות יותר מפחיתות אותה. כיוון ההשפעה מתהפך ככל שהמנה עולה.

שתי מדידות נוספות ממחישות את אותה נקודה. בכלבים, מתילן כחול שינה את היחס בין לקטט לפירובט בדם העורקי, סמן למצב החמצון־חיזור ברקמות, והותיר את תפוקת הלב, קצב הלב והלחץ העורקי כמעט ללא שינוי. במתנדבים שקיבלו מתילן כחול דרך הווריד, זרימת הדם הכוללת במוח ירדה במקום לעלות, ממצא שקשה ליישב עם הרעיון שהתרופה מספקת יותר חמצן למוח.

שינוי ביוכימי מדיד ללא שינוי תפקודי תואם הוא הדפוס שטענה צריכה להתגבר עליו, לא ראיה לכך שהיא כבר מבוססת.

שלושה טיעונים שאינם סוגרים את הפער

הראשון נוגע לאף. אף סתום גורם לאנשים לעבור לנשימה דרך הפה, ונשימה דרך הפה מחמירה נחירות, ולכן מפתה לטפל בתסמינים באף ולצפות שהבעיה כולה תשתפר. פתיחות מעברי האף היא אחד הגורמים המשפיעים על הפרעות נשימה בשינה. היא אינה הקריסה עצמה. החסימה בדום נשימה בשינה מתרחשת מאחורי החך הרך ובבסיס הלשון, בהמשך נתיב האוויר אחרי האף, ושום דבר במחקרים שפורסמו על מתילן כחול אינו מראה שהוא פותח את המבנים האלה.

השני הוא הטיעון המיטוכונדריאלי, שנשמע לעיתים קרובות יותר מכל האחרים. הטענה שתאים מנצלים חמצן ביעילות רבה יותר עוסקת בחילוף החומרים ברקמות. אירוע של דום נשימה עוסק בזרימה. במהלך אירוע חסימתי החמצן בדם העורקי יורד משום שהאוויר הפסיק לזרום, לא משום שהתאים חדלו להשתמש בו. העברה טובה יותר של אלקטרונים בתוך מיטוכונדריון אינה פותחת מחדש לוע שנסגר, ואם מתילן כחול מעלה את צריכת החמצן במנוחה בלי לשנות את הנשימה המצומדת, השאלה שהוא מעורר בלילה דל בחמצן נוגעת לביקוש, לא לאספקה.

השלישי הוא האנקדוטה. אדם שמנסה מתילן כחול אינו יכול לערוך על עצמו ניסוי סמוי, ובתרופה הזאת הבעיה חמורה במיוחד: זהו צבע עז. השתן נעשה כחול, וגם הזיעה והדמעות עשויות להיצבע כך. מתילן כחול הוא גם מעכב הפיך רב־עוצמה של מונואמין אוקסידאז A, שמשנה את האופן שבו המעי מעבד אמינים מהמזון כשנוטלים אותו דרך הפה, ונושא סיכוני אינטראקציה מתועדים עם תרופות סרוטונרגיות. השפעה ממריצה מסוג זה יכולה בקלות להתפרש כשינה טובה יותר בלי שיהיה שינוי בנתיב האוויר.

שום דבר מכל זה אינו אומר שאדם טועה לגבי הלילות שלו. המשמעות היא שלדיווח על לילה טוב יותר צריכה להתלוות מדידה לפני שהוא הופך לטענה על דום נשימה.

מה הטענה תצטרך להראות

בניסוח פשוט, טענה אמינה נראית כך.

1. אבחנה שאושרה בבדיקת שינה מפוענחת לפני תחילת הטיפול, עם ציון דרגת החומרה, כדי שיהיה בסיס להשוואה.
2. קבוצת ביקורת מקבילה, בהקצאה אקראית. מכיוון שמספרי האירועים משתנים מעצמם, סדרת מדידות לפני ואחרי ללא קבוצת ביקורת אינה יכולה להפריד בין השפעת הטיפול לשינוי הזה. מבנה של ניסוי מוצלב הוא אפשרות מושכת, אך מביא עמו בעיות משלו: צבע השתן הוא רמז חזק לתקופת הניסוי שבה נמצא המשתתף.
3. דיווח גלוי על הסמיות. ניסוי בחומר בעל צבע ניכר לעין חייב להסביר כיצד התמודד עם העובדה שהמשתתפים יכולים לראות באיזו זרוע הם נמצאים, ופלצבו בצבע תואם הוא דרך אחת לעשות זאת.
4. מדד תוצאה ראשי אובייקטיבי: שינוי במספר האירועים לשעה, או במדד הירידות בריווי החמצן, ביחס לקו הבסיס. ציוני שאלונים שייכים לרשימת המדדים המשניים, שבה אפשר לדווח עליהם ביושר בלי שהטענה תישען עליהם.
5. מספר מספיק של לילות מתועדים כדי להתמודד עם השונות בין לילה ללילה, ובדרך כלל פירוש הדבר יותר מלילה אחד בכל מצב.
6. היענות לטיפול שנמדדת ולא רק מונחת.
7. דיווח בטיחות שמתאים לאוכלוסייה, הכוללת אנשים הנוטלים תרופות סרוטונרגיות.
8. תוכנית לתוצאות ולניתוח שנקבעה לפני איסוף הנתונים.

למאמר מצורף דף עבודה שאפשר למלא כדי לבחון כל טענה מסוימת: דף עבודה להשוואת תוצאות. קובץ ה־HTML העצמאי פועל גם ללא חיבור לרשת לאחר ששומרים אותו ופותחים אותו בדפדפן.

אם ניסוי היה מדווח על ירידה משמעותית במספר האירועים לשעה אצל אנשים עם מחלה מאומתת, זו הייתה תוצאה יוצאת דופן, והיא הייתה דורשת הסבר כיצד חומר שפועל על העברת אלקטרונים השפיע על הלוע.

לקריאה נוספת בסדרה: הראיות על מתילן כחול ושינה, העוסקות בנדודי שינה ובתזמון הנטילה, והמקרה המקביל של מתילן כחול במחלת ריאות חסימתית כרונית וברמות חמצן נמוכות. שני עמודים חשובים אם אתם משתמשים בו בפועל: כיצד מתילן כחול משפיע על אוקסימטריה בדופק ועל בדיקות מעבדה, מפני שצבע בדם משנה את התוצאות שמדווחים מכשירים מסוימים, ורשימת השאלות שכדאי לשאול איש מקצוע רפואי על מתילן כחול.

מה לעשות במקום, ודבר אחד שכדאי לבדוק

שום דבר מהאמור לעיל אינו סיבה להפסיק טיפול בלחץ אוויר חיובי או לוותר על בדיקת שינה אבחנתית. אלה עדיין אמת המידה המקובלת, ולילה עם מכשיר מספק מדידות שתוסף אינו יכול לספק.

אם אתם נוטלים מתילן כחול מסיבה אחרת וישנים גרוע, דאגו שהשינה תימדד במקום להסיק עליה מהתרשמות. בקשו את המספרים: כמה אירועים לשעה, מדד הירידות בריווי החמצן, כמה זמן עבר בריווי שמתחת לתשעים אחוז, ומדד היקיצות. אלה הערכים שטיפול צריך לשנות.

המשתנה היחיד שרוכש יכול לאמת בפועל הוא תכולת המוצר. טוהר הוא ההבדל בין חומר שעומד במפרט פרמקופיאלי לחומר שאינו עומד בו, והדרך המעשית לטוהר הגבוה ביותר הזמין היא עמידה במונוגרף למתילן כחול של הפרמקופיאה של ארצות הברית. מוכרים רבים שטוענים לעמידה הזאת בודקים רק מתכות כבדות ועוצרים שם. Blupreme עובדת עם יצרן תרופות, בודקת את המפרט המלא, לרבות זהות, טוהר, זיהומים אורגניים, שאריות ממסים, זיהומים יסודיים, שארית לאחר הצתה, גבולות מיקרוביאליים ואנדוטוקסינים חיידקיים, ומפרסמת את תעודת האנליזה המלאה של האצווה. התיעוד הזה אומר לכם מה יש בחומר. הוא אינו אומר לכם שהחומר מטפל בדום נשימה בשינה.