Azul de metileno para a apnea do sono e os ronquidos: avaliar a afirmación

Polos foros sobre o sono circula unha afirmación que vén dicir o seguinte. O azul de metileno mellora o uso do osíxeno nas células, din, e despois de tomalo durante uns días deixaron de roncar, deixaron de espertar con sensación de afogo e comezaron a respirar toda a noite sen máscara. A farmacoloxía que acompaña a afirmación non é inventada. O azul de metileno si interactúa coa transferencia mitocondrial de electróns. O que fai o argumento é saltar un paso: a apnea do sono é un fallo mecánico da vía aérea superior, e cambiar como unha célula utiliza o osíxeno non cambia se a gorxa permanece aberta.

Esta lagoa separa tres cousas das que se fala coma se fosen unha soa: a afección, as medicións que a definen e a experiencia relatada dunha noite mellor.

A afección é un problema de fontanaría

Durante o sono, os músculos que manteñen aberta a gorxa reláxanse. Nalgunhas persoas, a vía aérea estréitase o suficiente para que o aire que pasa por ela faga vibrar os tecidos brandos, e esa vibración é o ronquido. Noutras, a vía aérea péchase por completo durante dez segundos ou máis, o que constitúe unha apnea, ou estréitase o suficiente para que diminúa o fluxo de aire e baixe o osíxeno, o que constitúe unha hipopnea. O episodio remata cando o descenso do osíxeno e o aumento do dióxido de carbono provocan un breve espertar, volve o ton muscular, ábrese a vía aérea e a persoa volve durmir.

As variables relevantes son anatómicas e de comportamento. A forma da mandíbula, a base da lingua, a circunferencia do pescozo, a permeabilidade nasal, a posición corporal, o alcohol, os sedantes e a profundidade do sono modifican a frecuencia coa que se pecha a vía aérea. Un fármaco que fai que unha célula utilice o osíxeno de maneira distinta non figura nesa lista. Por iso a explicación mecanística, por precisas que sexan as súas partes, non se pode trasladar a este caso. É a descrición dun sistema diferente.

Que conta un estudo do sono e que non

Unha polisomnografía rexistra o fluxo de aire no nariz e na boca, o esforzo respiratorio mediante bandas arredor do tórax e do abdome, a saturación de osíxeno cun sensor nun dedo, o son dos ronquidos, a posición corporal e a actividade eléctrica do cerebro, con canles para os ollos e os músculos do queixo que permiten puntuar as fases do sono e os microespertares. Unha proba domiciliaria de apnea do sono reduce estes rexistros, normalmente ao fluxo de aire, o esforzo, a oximetría e a posición.

Desas canles saen cifras. O índice de apnea-hipopnea é o reconto de apneas e hipopneas por hora de sono. O índice de desaturación de osíxeno conta os descensos da saturación por hora. O índice de microespertares conta as interrupcións do sono por hora. Xunto con eles, o estudo informa do tempo total de sono, da eficiencia do sono, do tempo en vixilia despois de quedar durmido e do tempo en cada fase do sono.

Esta é a parte que importa para avaliar calquera afirmación terapéutica. Cada unha desas cifras mide algo que aconteceu nunha noite concreta. Ningunha mide a tendencia da vía aérea a colapsar. Esa tendencia infírese a partir da noite, e a inferencia só é tan boa como representativa sexa a noite.

Os recontos de episodios tampouco son estables. Unha persoa que pasa máis tempo da noite de lado terá menos episodios rexistrados. A posición corporal, a fase do sono, a conxestión nasal, o consumo recente de alcohol, o cambio de peso, o tipo de sensor de fluxo de aire e as regras de puntuación modifican o resultado, e a primeira noite nun laboratorio adoita ser peor ca a segunda. Sexa o que sexa o que precise unha afirmación terapéutica, precisa un deseño que resista o feito de que dúas noites consecutivas na mesma persoa sen tratamento poden dar resultados distintos.

Unha noite mellor non é un cambio medido

Os síntomas que levan as persoas a actuar son impresións: diminuíron os ronquidos, deixei de espertar con sensación de afogo, durmín mellor, teño máis enerxía. Son experiencias reais e tamén son medicións deficientes da obstrución da vía aérea.

A escala de somnolencia de Epworth pídelle á persoa que valore a probabilidade de adormecer en oito situacións cotiás. O índice de calidade do sono de Pittsburgh pregunta polo mes anterior. Ambos son o relato dunha persoa sobre si mesma, o que fai que sexan fáciles de cubrir e fáciles de cambiar sen que cambie o problema subxacente. As persoas buscan tratamento cando peor se senten, polo que a primeira medición xa está nesgada cara ao extremo malo, e a seguinte tende a parecer mellor só por esa razón. Calquera persoa que saiba que recibiu un tratamento espera mellorar.

Hai vías concretas polas que unha noite mellora sen ningún cambio na vía aérea. Un microespertar que fragmenta o sono pode ocorrer sen moita desaturación, e unha noite de sono profundo ten menos deles. Unha persoa que, por casualidade, pasa a noite de lado rexistra menos episodios. Nada disto é un engano; é a razón habitual pola que os relatos subxectivos e os estudos puntuados non coinciden.

Onde actúa realmente o azul de metileno

O azul de metileno é un colorante redox. Acepta e doa electróns, e pode transportalos desde partes da cadea de transporte de electróns ata o citocromo c. En mitocondrias cerebrais illadas, aumentou a produción de ATP e restaurou o potencial de membrana cando se inhibía o complexo I ou o complexo III. En hepatocitos de rato, protexeu células cuxo transporte de electróns fora bloqueado por dous fármacos, e en astrocitos privados tanto de glicosa como de osíxeno mellorou a respiración celular.

Ao ler os detalles, o panorama cambia. Nas mesmas mitocondrias cerebrais, o azul de metileno aumentou a xeración de peróxido de hidróxeno e o consumo de osíxeno en repouso, sen modificar a respiración estimulada por ADP. Consumir máis osíxeno mentres unha mitocondria está en repouso non significa producir máis enerxía. En mitocondrias illadas de fígado de rata, o aumento das concentracións reduciu as razóns de control respiratorio e provocou inchamento, o que os autores describiron como desacoplamento da fosforilación oxidativa. O azul de metileno non fai simplemente que a respiración sexa máis eficiente; cambia o acoplamento entre o consumo de osíxeno e a produción de ATP, nunha dirección que depende da concentración.

A versión clásica da explicación, segundo a cal o azul de metileno inhibe a sinalización do óxido nítrico, tamén é menos simple do que adoita contarse. En células de músculo liso arterial pulmonar cultivadas, a inhibición da acumulación de GMP cíclico inducida por nitrovasodilatadores e polo factor relaxante derivado do endotelio reproduciuse xerando superóxido, e o propio azul de metileno xerou superóxido. En células endoteliais cultivadas sen glicosa dispoñible, as concentracións superiores a aproximadamente 5 micromolar aumentaron o estrés oxidante intracelular. Unha revisión da bibliografía sobre a relación dose-resposta describe o patrón como hormético: as doses intermedias aumentan a actividade da citocromo oxidase e as doses máis altas redúcena. A dirección do efecto invértese a medida que aumenta a dose.

Outras dúas medicións ilustran o mesmo. En cans, o azul de metileno modificou a razón arterial lactato-piruvato, un marcador do estado redox dos tecidos, e deixou practicamente sen cambios o gasto cardíaco, a frecuencia cardíaca e a presión arterial. En voluntarios humanos aos que se lles administrou azul de metileno por vía intravenosa, o fluxo sanguíneo cerebral global diminuíu en vez de aumentar, o que é difícil de conciliar coa idea de que o fármaco achega máis osíxeno ao cerebro.

Un cambio bioquímico medible sen un cambio funcional correspondente é o patrón que unha afirmación ten que superar, non unha proba de que xa quedou demostrada.

Tres argumentos que non salvan a lagoa

O primeiro é o nasal. Un nariz obstruído leva as persoas a respirar pola boca, e respirar pola boca empeora os ronquidos, polo que resulta tentador tratar os síntomas nasais e esperar que mellore todo o problema. A permeabilidade nasal é un dos factores que contribúen aos trastornos respiratorios do sono. Non é o colapso. A obstrución na apnea do sono ocorre detrás do padal brando e na base da lingua, máis alá do nariz no percorrido do aire, e nada nos traballos publicados sobre o azul de metileno demostra que abra esas estruturas.

O segundo é o argumento mitocondrial, o máis frecuente. Que as células utilicen o osíxeno de maneira máis eficaz é unha afirmación sobre o metabolismo dos tecidos. Unha apnea é unha afirmación sobre o fluxo. Durante un episodio obstrutivo, o osíxeno arterial baixa porque o aire deixou de circular, non porque as células deixasen de utilizalo. Transportar mellor os electróns dentro dunha mitocondria non reabre unha farinxe pechada, e se o azul de metileno aumenta o consumo de osíxeno en repouso sen modificar a respiración acoplada, a cuestión que suscita nunha noite con pouco osíxeno é a da demanda, non a da subministración.

O terceiro é a anécdota. Unha persoa que proba o azul de metileno non pode realizar un ensaio cego consigo mesma, e neste fármaco o problema é especialmente acusado: é un colorante intenso. Os ouriños vólvense azuis, e tamén poden facelo a suor e as bágoas. O azul de metileno é ademais un potente inhibidor reversible da monoaminooxidase A, o que cambia como o intestino procesa as aminas dos alimentos cando se toma por vía oral e comporta riscos documentados de interacción con medicamentos serotoninérxicos. Un efecto estimulante dese tipo pode interpretarse facilmente como durmir mellor sen que haxa un cambio na vía aérea.

Nada disto significa que unha persoa estea equivocada sobre as súas propias noites. Significa que un relato dunha noite mellor precisa unha medición ao seu carón antes de converterse nunha afirmación sobre a apnea.

Que tería que demostrar a afirmación

Dito con claridade, unha afirmación crible tería este aspecto.

Un diagnóstico confirmado mediante un estudo do sono puntuado antes de comezar o tratamento, coa gravidade indicada, para ter algo co que comparar.
Un grupo de control concomitante, con asignación aleatoria. Como os recontos de episodios varían por si sós, unha serie non controlada de medicións antes e despois non pode separar o efecto dun tratamento desa variación. Un deseño cruzado resulta atractivo e trae os seus propios problemas: a cor dos ouriños é unha pista clara sobre en que período se atopa o participante.
Unha explicación franca do cegamento. Un ensaio cun composto de cor visible ten que indicar como abordou o feito de que os participantes poidan ver en que grupo están, e un placebo coa mesma cor é unha maneira de facelo.
Unha variable principal de resultado obxectiva: o cambio nos episodios por hora ou no índice de desaturación respecto ao valor basal. As puntuacións dos cuestionarios deben figurar entre as variables secundarias, onde se poden comunicar con honestidade sen soster a afirmación.
Un número suficiente de noites rexistradas para absorber a variación entre noites, o que normalmente significa máis dunha noite en cada condición.
Unha adherencia medida, non suposta.
Unha comunicación dos datos de seguridade axeitada á poboación, que inclúe persoas que toman medicamentos serotoninérxicos.
Un plan de resultados e análise fixado antes de recoller os datos.

Este artigo inclúe unha folla de traballo que pode cubrir para avaliar calquera afirmación concreta: folla de traballo para comparar resultados. O ficheiro HTML autónomo tamén funciona sen conexión se se garda e se abre nun navegador.

Se un ensaio comunicase unha diminución relevante dos episodios por hora en persoas coa enfermidade confirmada, sería un resultado salientable e esixiría unha explicación de como un composto que actúa sobre a transferencia de electróns chegou a actuar na farinxe.

Lecturas relacionadas desta serie: as probas sobre o azul de metileno e o sono, que abordan o insomnio e o horario de administración, e o caso paralelo do azul de metileno na EPOC e nos niveis baixos de osíxeno. Hai dúas páxinas importantes se está a aplicar isto na práctica: que fai o azul de metileno coa pulsioximetría e as análises de laboratorio, porque un colorante no sangue cambia o que indican algúns instrumentos, e a lista de preguntas para facerlle a un profesional sanitario sobre o azul de metileno.

Que facer no seu lugar e unha cousa que paga a pena comprobar

Nada do anterior é unha razón para interromper a terapia de presión positiva na vía aérea nin para prescindir dun estudo diagnóstico do sono. Seguen sendo o estándar de referencia, e unha noite cunha máquina produce medicións que un suplemento non pode proporcionar.

Se toma azul de metileno por outro motivo e dorme mal, faga que se mida o sono en lugar de inferilo. Pida as cifras: cantos episodios por hora, o índice de desaturación, canto tempo pasou por debaixo do noventa por cento de saturación e o índice de microespertares. Eses valores son os que un tratamento ten que modificar.

A única variable que unha persoa compradora pode verificar realmente é o contido do produto. A pureza é a diferenza entre un material que cumpre unha especificación farmacopeica e outro que non, e a vía práctica para acadar a maior pureza dispoñible é cumprir a monografía da Farmacopea dos Estados Unidos para o azul de metileno. Moitos vendedores que afirman cumprir esa monografía só analizan os metais pesados e non van máis alá. Blupreme traballa cun fabricante farmacéutico, comproba a especificación completa, incluídas a identidade, a pureza, as impurezas orgánicas, os disolventes residuais, as impurezas elementais, o residuo de ignición, os límites microbianos e as endotoxinas bacterianas, e publica o certificado de análise completo do lote. Esa documentación dille que hai no material. Non lle di que o material trate a apnea do sono.