Metylenblátt og svøvnur: hvat royndirnar skrásettu, og hvat eingin máldi

Ein einstøk linja í einari hjáárinstalvu er størsta einstaka prógvið um svøvn, sum finst fyri henda bólk av legemiðlum. Í einari 52 vikna tilvildarbýttari roynd við atferðarliga frábrigdi av frontotemporalum demensi boðaðu 3 av 110 sjúklingum, sum tóku 8 mg um dagin, og 7 av 108, sum tóku 200 mg um dagin, frá svøvnloysi. Rithøvundarnir nevna svøvnloysi millum hjáárinini, sum øktust við skamtinum, saman við blóðtroti, leysum lívi, kvalma, pínufullari vatnláting, títtari vatnláting og spýggju.

Ein tjúgufimm ferðir størri skamtur gav umleið tvær og eina hálva ferð so nógv svøvnloysi. Hetta er eitt lítið tekin í einari lítlari talvu, og tað peikar beint øvutan veg av tí, sum fær flestu fólk at leita eftir hesum evni.

Eingin tilvildarbýtt roynd við metylenbláum ella tess reduséraða formi, hydrometyltioninmesylati, hevur mált svøvn sum úrslit. Leitingar til hesa grein funnu onga kanning, sum nýtti eitt spurnablað um svøvn, aktigrafi ella eina nátt á einari svøvnstarvsstovu. Tað, sum finst, er tað, sum ein sjúklingur av tilvild segði frá, og ein klinikari av tilvild skrásetti við einum kota. Tað er eitt veikari mátitól, enn tað ljóðar sum.

Hvat tær tilvildarbýttu kanningarnar skrásettu

Trý dátusøvn innihalda allar tær svøvntengdu skrásetingarnar, sum vórðu funnar. Tvær eru tilvildarbýttar royndir við hydrometyltionini, reduséraða forminum av sama fenotiazin-kjarna, stabiliseraðum sum eitt salt. Triðja er amerikanska forskrivingarkunningin fyri vøruna til inngeving í æðr.

Tvey smálutir í aðru røð hava størri týdning enn tølini. Í fyrsta lagi fekk eftirlitsbólkurin metyltioniniumklorid, sama evni sum verður selt sum metylenblátt, í einum skamti á 4 mg tvær ferðir um vikuna. Tað varð givið sum eitt óvirkið litievni til landið, so at luttakararnir ikki kundu síggja mun á bólkunum við at hyggja niður í eina kummu. Í øðrum lagi metti kannarin einki av teimum átta tilburðunum av svøvnloysi í bólkunum við virknum legemiðli at hava samband við legemiðlið. Tað vórðu tríggir tilburðir av syvju av 332 mettir at hava.

Eitt hjáárin er ikki ein máting. Tað er tað, sum onkur nevndi, skrásett við øðrum orðalagi enn tí, sum lesarin nýtir, í einum bólki av fólki við einari tauganiðurbrotingssjúku, har nógv eisini taka sissandi legemiðil og antidepressiva. At lesa «ikki nevnt» í triðju røð sum «kemur ikki fyri» hevði verið eitt mistak av øvutari orsøk: 31 sjúklingar er eitt nóg lítið úrtak til at fara fram við næstan hvørjum sum helst, og forskrivingarkunningin sigur beinleiðis, at sambandið millum eksponering og respons og millum eksponering og trygd fyri legemiðlið er ókent.

Hvaðani pástandarnir um svøvn koma

Næstan hvør grein, video og vørusíða, sum knýtir hetta evnið at svøvni, vísir at enda til eitt úrslit. Í 2007 mældu Oxenkrug og starvsfelagar virksemið hjá monoaminoksidasu og indol í kongulskertlinum hjá rottum eftir ein einstakan skamt undir húðina.

Metylenblátt var ein reversibul, kompetitivur hemjari av monoaminoksidasu typu A við einum Ki á umleið 180 nanomol og av typu B við umleið 1,400 nanomol, altso umleið átta ferðir sterkari binding til A-formin. Fimm rottur í hvørjum bólki, 10 mg/kg undir húðina, kongulskertlarnir tiknir út 90 minuttir seinni. Melatonin øktist úr 0.17 í 0.71 nanogram fyri hvønn kertil. N-acetylserotonin, beinleiðis forstigið til melatonin, fór frá at vera undir ávísingarmarkinum til 0.86. Serotonin í kongulskertlinum øktist úr 79 í 118, og 5-HIAA, niðurbrotingarevnið, minkaði úr 10.9 í 4.1.

Røkleiðslan, sum fylgir, er haldgóð evnafrøði. Serotonin er ráevnið til melatonin, og noradrenalin drívur acetyleringarstigið, sum ger serotonin til N-acetylserotonin. Tá ið ensýmið, sum brýtur bæði niður, verður blokerað, hevur kongulskertilin meira ráevni í ljóstíðarskeiðinum og meira forstig tøkt, tá ið myrkatíðarskeiðið byrjar.

Tað er eisini langt frá hesum til, at eitt menniskja svevur betur. Tað, sum verður mált, er innihaldið í einum kertli hjá einum doyvdum djóri í einum einstøkum eygnablikki, og einki í hesum royndarsniðinum skrásetir, hvussu leingi ein rotta svav, hvussu skjótt hon sovnaði, ella hvussu hon hevði tað morgunin eftir. Greinin varð skrivað um antidepressivar mekanismur, og í umrøðuni verður skotið upp, at hægri melatonin um dagin kundi rætta ein forskotnan samdøgursrytma hjá sjúklingum við tunglyndi. Hetta er ein tilgiting í einum umrøðuparti, og hon er keldan til pástandin um svøvn.

Pástandurin um lívligar dreymar hevur onga útgivna keldu

Leitingar til hesa grein funnu onga tilburðarfrásøgn, onga tilburðarrøð, onga skráseting í einari roynd og onga kanning, har metylenblátt var sett í samband við lívligar dreymar, marrur ella broytt minni um dreymar. Pástandurin finst í kjaktráðum, ikki í vísindabókmentunum.

Prógvini fyri legemiðlabólkin peika øvutan veg undir viðgerð. Tá ið clorgylin og pargylin, selektivir hemjarar av monoaminoksidasu typu A og B, vórðu givin í fýra vikur til sjúklingar við affektivum órógvi, varð REM-svøvnur næstan fullkomiliga kúgaður, og samlaða svøvntíðin minkaði. Ein skipað yvirlitsgrein um antidepressiva og dreymar, sum fevndi um 21 kliniskar kanningar og 25 tilburðarfrásagnir, fann, at fólk minnast dreymar sjáldnari, meðan tey taka phenelzin, tann klassiska monoaminoksidasuhemjaran. Marrur í hesum bókmentum koma fram, tá ið viðgerðin verður steðgað og REM-svøvnurin tekur seg upp aftur, ikki meðan legemiðlið verður tikið.

Mekanisman, sum vanliga verður nevnd sum orsøk til lívligar dreymar, bendir sostatt vanliga á minni REM-svøvn og minni minni um dreymar, við einari óbehagiligari afturvendandi øking, tá ið viðgerðin steðgar. Um metylenblátt ger annað av hesum hjá menniskjum, er ikki kannað. Hemjingin er reversibul, tað er ein nógv veikari hemjari enn phenelzin, og kanningarnar á menniskjum, sum kundu svarað spurninginum, vórðu ongantíð gjørdar.

Pástandurin um tíðarmunarørkymlan hevur ein veruligan uppruna

Ein grein liggur aftan fyri hann. Oxenkrug og Requintina gjørdu eitt rottumodell av tíðarmunarørkymlan við at forskjóta ljósringrásina og máldu síðani serotonin, N-acetylserotonin og melatonin í kongulskertlinum við háavrikandi vætukromatografi við fluorescensávísing.

Tvey úrslit vórðu fráboðað. Melatonininnspræningar við byrjanina av einum nýggjum myrkatíðarskeiði skundaðu undir, at rytmurnar hjá N-acetylserotonini og melatonini komu fyri seg aftur. Og N-acetylserotonin og metylenblátt, sum í greinini varð lýst sum ein hemjari av monoaminoksidasu A, minkaðu um ljósframkallaða órógvið í N-acetylserotonini, men ikki í melatonini.

Les hetta gjølla. Í djóramodellinum av júst tí støðuni, sum pástandurin snýr seg um, broytti metylenblátt eitt markørevni fyri eitt forstig, men broytti ikki melatoninrytmun. Niðurstøðurnar hjá greinini sjálvari snúgva seg um, hvør komutíð er best á einari flogferð eystureftir, og nær melatonin eigur at verða givið. Hon skjýtur ikki upp at nýta metylenblátt sum viðgerð fyri tíðarmunarørkymlan, og eingin kanning á menniskjum hevur roynt tað til tað endamálið.

Svøvnfrátøka hjá músum er ikki ein svøvnsmáting

Royndin, sum oftast verður víst til sum prógv fyri, at metylenblátt hjálpir móti svøvnfrátøku, máldi ikki svøvn. Marzabadi og starvsfelagar settu 60 hannmýs av BALB/c-stovninum í eina broytta skipan við fleiri pallum, har eitt djór á einum smølum palli verður tvungið at halda seg vakið. Tey samanbóru ein eftirlitsbólk á breiðum pallum við svøvnfrátikin djór, metylenblátt einsamalt, ein 810 nanometra pulserandi lasara einsamallan og bæði í felag.

Metylenblátt varð sprænt inn í einum skamti á 0.5 mg/kg tíggju dagar á rað, áðrenn svøvnfrátøkan byrjaði, og lasarin varð nýttur annan hvønn dag. Læring og minni vórðu mettar við einari T-villu, einari roynd av sosialum samspæli og einum shuttle box, og nøgdirnar av PSD-95, GAP-43 og synaptophysini í hippocampus vórðu máldar aftaná.

Svøvnfrátøkan minkaði um skiftitíðni, sosiala atferð, áhuga fyri nýggjum sosialum sambondum og minnisvísitalið. Eingin av einstøku viðgerðunum vendi flestu av hesum mátunum aftur. Tað gjørdi samansetingin, og hon økti allar tríggjar synaptisku markørarnar. Úrslitið er, at ein samansett viðgerð, givin frammanundan, vardi minnið hjá djórum, hvørs svøvnur varð órógvaður. Frátøkan er skaðin í royndarsniðinum, ikki úrslitið, sum verður mált. Hvørki tíð til at sovna, svøvnlongd ella svøvnskipan varð skrásett, og at lesa greinina sum prógv um, hvussu væl nakar svevur, vendir tí, sum varð mált, á høvdið.

Morgun ella nátt: tølini avgera tað ikki

Ráð um tíðspunkt verða endurtikin við stórari vissu og eru ongantíð roynd. Eingin roynd hevur samanborið skamtar um morgunin og um kvøldið, hjá nøkrum fólkabólki, við nøkrum svøvnúrsliti.

Tað, sum er mált, er, hvussu spakuliga evnið flytur seg. Í einari kanning við einum einstøkum skamti hjá frískum sjálvbodnum góvu 200 mg tikin gjøgnum munnin eftir tarmreinsing blóðstyrkir, sum øktust í tólv tímar og náddu hægsta stigi eftir 16 tímum sum miðvirði. Helvtartíðin var frá 14 til 27 tímar við hesum skamtinum og frá 6 til 26 tímar við 400 mg. Vøran til inngeving í æðr í forskrivingarkunningini hevur eina helvtartíð á umleið 24 tímar, og umleið 40% verður útskilt óbroytt í landinum. Eksponeringin økist munandi, tá ið nýravirknið er skert.

Ein skamtur tikin gjøgnum munnin til morgunmat røkkur sostatt sínum málda hægsta stigi um midnátt. Tað er vert at steðga á við hetta, tí tvey vanlig ráð byggja á, at hetta ikki er satt. «Tak tað um morgunin, so tað ikki órógvar svøvnin» ger ráð fyri einum virknaði, sum er farin, tá ið farið verður í song. «Tak tað um náttina, tí virknaðurin hvørvur skjótt» ger ráð fyri tí øvuta. Tann eina tøka farmakokinetiska kanningin á menniskjum stuðlar ikki einum stuttum virknaði um kvøldið, og rotturoyndin aftan fyri melatoninsøguna talar fyri at geva skamtin við byrjanina av ljóstíðarskeiðinum av einari heilt aðrari orsøk: at økja forstigið til melatonin um dagin. Ein serstøk vegleiðing um, hvussu leingi evnið verður í kroppinum er tøk, um tað vóru tølini um útskiljing, tú leitaði eftir.

Eriliga svarið upp á spurningin um tíðspunkt er, at eingin veit, og tær máldu styrkirnar tala ímóti at látast annað.

Tann eina frásøgnin um eina svøvnraskan hjá einum menniskja, sum broyttist

Júst ein útgivin frásøgn varð funnin, har metylenblátt varð givið einum menniskja við einari svøvnraskan, og hon snýr seg um eitt einstakt tilvik.

Ein tilburðarfrásøgn í Cureus frá 2021 lýsir ein 15 ára gamlan drong við Kleine-Levin-syndromi, eini sjáldsamari støðu við afturvendandi tíðarskeiðum av hypersomni, sum vara frá døgum til vikur, saman við ørkymlan, óveruleikakenslu og broyttari atferð. Hann hevði verið viðgjørdur í trý ár við litiumi, og modafinil, metylprednisolon, atypisk antipsykotika og amantadin høvdu ikki givið nakra betring. Tá ið hann var 18, byrjaði eitt tíðarskeið, sum vardi næstan seks mánaðir. Við samtykki frá foreldrunum fekk hann 10 mg av metylenbláum gjøgnum munnin ein tíma áðrenn 25 minuttir av reyðum ljósi inni í nøsini hvørt kvøld, við einari bylgjulongd á 633 nanometrar og 11.4 joule fyri hvønn fercentimetur. Innan eina viku vóru hypersomni og atferðareyðkennini horvin. Tvey ár seinni hevði hann ikki fingið afturfall og tók ongan annan heilivág.

Rithøvundarnir nevna sjálvir avmarkingina: ein persónur, ikki ein langtíðarkanning, og tíðarskeið við Kleine-Levin eru kend fyri at koma sjáldnari við árunum, so tað er ómøguligt at siga, at viðgerðin elvdi til batnanina. Ein onnur avmarking er, sum teir ikki leggja dent á. Talan var um tvær viðgerðir samstundis, og onnur teirra var reytt ljós sent inn í nasaholuna saman við einum evni, hvørs øll fotodynamiska nýtsla byggir á, at ljós virkir tað. Ein lesari kann ikki skilja litievnið frá ljósinum ella frá tíðini, sum gekk, og frásøgnin er ikki ein orsøk til at royna metylenblátt fyri ein svøvntrupulleika.

Tað, sum dátur frá menniskjum benda á, er doyving

Har mátingar av miðtaugaskipanini hjá menniskjum eru til, peika tær mest móti doyving heldur enn árvekni.

Ein kanning í Anaesthesia frá 2008 samanbar 11 sjúklingar, sum høvdu fingið metylenblátt frammanundan, við 11 samsvarandi eftirlitssjúklingar undir innleiðslu av doyving og skurðviðgerð. Hon nýtti Bispectral-vísitalið og eina málstýrda propofolinnrenning. Við einari væntaðari propofolstyrki á virknisstaðnum á 2 mikrogram fyri hvønn millilitur vóru doyvingarstigin og vísitølini munandi lægri í viðgerðar­bólkinum. Gjøgnum alla skurðviðgerðina tørvaði sjúklingunum, sum høvdu fingið forviðgerð, í miðal 50% minni propofol fyri at røkka sama dýpi av doyving. Greinin byrjar við at nevna, at seinkað vakning úr doyving og neurologisk órógv longu vóru fráboðað hjá sjúklingum, sum vórðu skurðviðgjørdir í hjá skjaldkertlunum og høvdu fingið metylenblátt frammanundan. Hon endar við at mæla til varliga skamtstillan, tá ið legemiðlið verður givið við innrenning kring skurðviðgerð.

Forskrivingarkunningin sigur tað sama við øðrum orðum. Viðgerðin kann elva til ørkymlan, svimbul og sjónórógv, og sjúklingum verður rátt frá at koyra bil ella nýta vandamiklar maskinur, til hetta er farið. Hetta er ein vegleiðing, sum ikki hevur nakað eyðsýnt samband við eitt evni, sum verður selt sum svøvnhjálp.

Síðani er tann nýtslan, sum í roynd og veru viðger eina svøvnlíka støðu. Ifosfamid, eitt kemoterapeutiskt legemiðil, kann elva til encefalopati, har eyðkennini eru álvarslig syvja, órógv og ørkymlan, sum kann versna til koma. Metylenblátt er ein av viðgerðunum, sum verða givnar fyri hetta. Í einari gjøgnumgongd av 24 tilburðum á MD Anderson Cancer Center fingu 20 sjúklingar metylenblátt, og eyðkennini hurvu hjá 19. Tey komu aftur hjá trimum av fimm, sum seinni fingu ifosfamid aftur, meðan tey fingu metylenblátt fyribyrgjandi.

Eitt legemiðil, sum ger doyving djúpari, sum elvir til svimbul og ørkymlan, og sum verður nýtt til at venda einari støðu við ovurhonds syvju framkallaðari av kemoterapi, er ikki eyðsýnt ein svøvnhjálp. Tað er eitt legemiðil við veruligum virknaði á miðtaugaskipanina, har virknaðurin veldst um, hvat annað er í kroppinum.

Heilivágur um náttina og andadráttur um náttina

Tvær skrásetingar í forskrivingarkunningini eiga at fáa ans frá øllum, sum taka metylenblátt um kvøldið saman við onkrum øðrum.

Tann fyrra er listin við sínámillum ávirkanum. Vørukunningin nevnir SSRI, SNRI, MAOI, bupropion, buspiron, clomipramin, mirtazapin, linezolid, opioid og dextromethorphan og mælir frá at taka nakað serotonergt legemiðil innan 72 tímar eftir seinasta skamtin. Tvey av hesum standa á náttborðum. Mirtazapin er eitt sissandi antidepressivum, sum vanliga verður tikið um kvøldið. Dextromethorphan er hostastillandi evnið í krímpreparatum til náttarnýtslu og fæst í handkeypi. Hvørgin samansetingin er bert ástøðilig: vørukunningin skrásetir tilburðir av serotoninsyndromi frá vørum í metylenblábólkinum, og summir av teimum vóru deyðiligir. Ein útgivin tilburðarfrásøgn frá tíðini kring skurðviðgerð lýsir ein 67 ára gamlan mann, har órógv, klonus og ov høgur kropshiti ikki vórðu sjónlig, fyrr enn hann vaknaði úr fullari doyving, eftir at metylenblátt varð givið undir skurðviðgerðini.

Melatonin, benzodiazepin, z-legemiðil sum zopiclon og diphenhydramin eru ikki serotonerg, so vandin har er ikki serotoninsyndrom. Hann er tann, sum doyvingarkanningin máldi: samanløgd doyving við einum skamti, sum eingin hevur eyðkent.

Tann seinna skrásetingin snýr seg um andaleiðirnar. Millum hjáárin, sum eru fráboðað fyri vørur í metylenblábólkinum, nevnir forskrivingarkunningin tipta nøs, pínu í munni og koki, rennandi nøs og njósan. Hetta eru sjálvbodnar fráboðanir uttan tíðnital og uttan tilskilaðan inngevingarhátt, og hetta eru broytingar, sum kundu víst seg sum at vakna við turrum munni og einari kenslu av at hava andað øðrvísi gjøgnum nøsina um náttina. Ein frásøgn frá einum lesara um brádliga at byrja at anda gjøgnum munnin í svøvni finst í einum kjaktræði uttan kanning, heilivágssøgu ella nakra máting. Tað staðfestir, at ein fráboðan varð gjørd, og einki meira.

Tann, hvørs svøvntrupulleiki er snorkan, steðgir í andadráttinum, sum onnur hava sæð, ella syvja um dagin nóg álvarslig til at sovna undir bilkoyring, eigur at hyggja at spurninginum um svøvnapneu heldur enn einum kostískoyti. Apnea kann greinast og viðgerast, og einki av próvtilfarinum omanfyri snýr seg um hana.

Evnið er eisini ein broytilig stødd her

Skamtarnir í øllum kanningunum omanfyri vóru máldar nøgdir av einum tilskilaðum evni frá einum legemiðlaframleiðara, við einum greiningarváttanarskjali sum grundarlagi. Ein fløska frá einum óváttaðum seljara er ikki tað sama, og munurin er ikki bert á yvirflatuni. USP-merkið er tann standardurin, sum ein keypari kann kanna. Evni, sum ikki lýkur hann, er helst ætlað til tekstilnýtslu og kann innihalda lívrunnar óreinsur sum Azure B, leivdir av loysingarevnum og tungmetal í nøgdum, sum ein legemiðlaforskrift setur mørk fyri.

Flestu seljarar, sum lýsa eina vøru sum kannaða av einum óheftum triðjaparti, kanna bert fyri tungmetal og leggja hesa einastu kanningina fram sum fulla samsvaran við krøvini. Blupreme kannar alla USP-forskriftina: samleika, reinleika, lívrunnar óreinsur, leivdir av loysingarevnum, grundevnaóreinsur, leivdir eftir gløðing, mikrobiologisk mørk og bakteriell endotoksin. Hvør framleiðslulota verður send við einum greiningarváttanarskjali, og at lesa tað rætt merkir at samanbera lotunummarið og starvsstovuna við fløskuna, tú hevur í hondini.

Einki av hesum skapar nakran svøvnfyrimun, og tað er ikki ein orsøk til at taka hetta evnið. Um tú kortini tekur tað, er tað minsta at vita, hvat er í kapslinum. Trygdaryvirlitið og vegleiðingin um sínámillum ávirkanir viðgera spurningarnar, sum koma undan øllum kjaki um tíðspunkt.

Niðurstøða

Eingin tilvildarbýtt roynd hevur mált svøvn undir viðgerð við metylenbláum. Einastu svøvnsskrásetingarnar í tilfarinum frá tilvildarbýttum royndum eru linjur um hjáárin, og í størstu tøku samanberingini av skamtum var tíðnin av svøvnloysi 2.7% við 8 mg um dagin móti 6.5% við 200 mg um dagin.

Pástandurin um lívligar dreymar hevur onga útgivna keldu, og bókmentirnar um monoaminoksidasu benda á tað øvuta undir viðgerð. Spurningurin um morgun ella nátt er ongantíð royndur, og ein skamtur tikin gjøgnum munnin røkkur hægstu styrki í blóðinum eftir 16 tímum sum miðvirði. Hjá tí, sum tekur skamtin til morgunmat, er tað nærri midnátt enn døgurðatíð. Svøvnfrátøkuroyndin, sum verður deild sum prógv, er ein minniskanning, har eingin svøvnur varð skrásettur, og tann eina frásøgnin um eina svøvnraskan hjá einum menniskja, sum batnaði, snýr seg um ein sjúkling uttan blinding, sum fekk tvær viðgerðir samstundis.

Yvirlitið yvir prógv frá menniskjum savnar tað, sum hesar royndir veruliga staðfesta, gjøgnumgongdin av minni og hugsavning fer ígjøgnum tey kognitivu úrslitsmátini, sum liggja næst svøvni í somu kanningum, og granskingarsavnið skrásetir greinarnar aftan fyri hvønn pástand á hesi síðu.