Metileno urdina depresiorako eta antsietaterako: saiakuntzak, mugak eta interakzio-arriskua

Metileno urdina paziente psikiatrikoei eman izan zaie 1890eko hamarkadatik, saiakuntza kontrolatuetan probatu izan da 1980ko hamarkadatik, eta ezohiko dosi-erantzun kurba argiak sortzen dituzten animalia-ereduetan aztertu izan da. «Metileno urdina depresioa» bilatzen duen irakurleak hiru ebidentzia mota horiek nahastuta aurkitzen ditu, elkarrengandik bereizteko etiketarik gabe.

Bereizketa garrantzitsua da. Aldarteari buruz gizakietan dagoen ebidentzia kontrolatu guztia bi saiakuntzak eta laborategiko esposizio-esperimentu batek osatzen dute, eta erregistratutako bi saiakuntzak duela hamarkada bat baino gehiago amaitu ziren. Artikulu honek bakoitzaren emaitzak azaltzen ditu. Ez du metileno urdina gomendatzen aldarte-nahasmendu baten tratamendu gisa.

Zergatik agertu zen tindagai bat aldarteari buruzko literaturan

Metileno urdina sendagai gisa erabilitako lehen konposatu guztiz sintetikoa izan zen. A motako monoamino oxidasak, MAO-A laburduraz ezagunak, serotonina deskonposatzen du, eta hura blokeatzen duten sendagaiak antidepresibo finkatuak dira. Ramsay, Dunford eta Gillmanek giza MAO-A purifikatuan zuen eragina neurtu zuten, eta 27 nanomolar inguruko inhibizio-konstantea jakinarazi zuten, inhibizio itzulgarriarekin. MAO-Bak berrogeita hamar aldiz baino gehiagoko kontzentrazioa behar zuen. Molekula berak oxido nitriko sintasa eta guanilato ziklasa ere inhibitzen ditu; horregatik, Delport eta lankideen 2017ko berrikuspenak ekintza antidepresiboa hainbat itu dituen ekintzatzat hartzen du, errezeptore bakar baten ondoriotzat hartu beharrean.

Horrek azaltzen du zergatik den animaliei buruzko literatura aldi berean itxaropentsua eta bitxia. Arratoietan, metileno urdinak antidepresiboen antzeko jokabidea eragiten du igeriketa behartuaren proban, baina dosi-tarte baten barruan soilik: Eroglu eta Caglayanek efektuak aurkitu zituzten 15 eta 30 mg/kg artean, eta bat ere ez 60 mg/kg-ko dosian; jokabide ansiolitikoak ere alderantzizko U bera erakutsi zuen. Substantzia gris periakueduktal dortsalean egindako mikroinjekzioak eragina izan zuen 30 nanomoleko dosian, baina ez tarte horretatik kanpo. Hori hormesia da, eta forma hori duen kurba bat ezin da dosi handiagoetara estrapolatu.

1980ko hamarkadako saiakuntzak eta agian plazeboa ez zen dosia

Naylorrek eta lankideek bi urteko saiakuntza gurutzatu itsu bikoitza egin zuten nahasmendu bipolarra zuten 31 pazienterekin, eguneko 300 mg eta eguneko 15 mg alderatuz, litioarekin jarraitzen zuten bitartean. Hamazazpik amaitu zuten, eta depresioa nabarmen arinagoa izan zen dosi handiagoarekin.

Diseinuak ulertzea merezi duen arazo bat du, behin eta berriz agertzen baita. Eguneko hamabost miligramo aukeratu ziren «plazebo» taldearentzat, eraginik ez zutela suposatuta. Ondoren, egileek honako hau jaso zuten: «itsutzeari buruzko zalantzak, eta ziurgabetasuna eguneko 15 mg metileno urdin plazebotzat har zitezkeen ala ez». Metileno urdinak gernua urdin-berde kolorez tindatzen du; beraz, saiakuntza gurutzatuko paziente guztiek ageriko eragina zuen tindagai bat hartzen zuten bi aldietan. Dosi txikia inertea ez bazen, saiakuntzak bi dosi aktibo alderatu zituen.

Saiakuntza laburrago batek eguneko 15 mg benetako plazebo batekin alderatu zituen depresio larria zuten 35 pazientetan, hiru astez, eta hobekuntza nabarmen handiagoa aurkitu zuen metileno urdinarekin. Hiru aste eta hogeita hamabost paziente: benetako seinalea da, baina txikia.

Nahasmendu bipolarraren saiakuntza gurutzatua: gizakietan dagoen ebidentziarik sendoena

Informazio gehien ematen duen saiakuntza Alda eta lankideen 2017ko ikerketa da, NCT00214877 gisa erregistratua. I edo II motako nahasmendu bipolarra zuten hogeita hamazazpi parte-hartzaile izan ziren; guztiek lamotrigina hartzen zuten aldarte-egonkortzaile nagusi gisa, eta gehienek hondar-sintoma arinak edo neurrizkoak zituzten. Diseinua gurutzatua eta itsu bikoitza zen: eguneko 15 mg hiru hilabetez, eguneko 195 mg-ko dosiarekin alderatuta beste hiru hilabetez, ausazko ordenan. Egileek argi azaltzen dute dosi txikiko konparatzailea aukeratzeko arrazoia: «Diseinu hau aukeratu genuen metileno urdinak gernuaren kolorea aldatzen duelako eta, beraz, ezin genuelako ohiko plazeborik erabili».

Saiakuntza amaitu zuten 27 pazienteen analisian:

• Depresioak hobekuntza handiagoa izan zuen dosi handiagoarekin: efektu-tamaina 0.71 izan zen Hamiltonen depresioa ebaluatzeko eskalan (95% CI 0.15 eta 1.25 artean, P = 0.034), eta 0.80 Montgomery-Asbergen depresioa ebaluatzeko eskalan (95% CI 0.27 eta 1.30 artean, P = 0.020).
• Antsietateak hobekuntza handiagoa izan zuen dosi handiagoarekin: efektu-tamaina 0.79 izan zen Hamiltonen antsietatea ebaluatzeko eskalan (95% CI 0.22 eta 1.33 artean, P = 0.028). Antsietate psikikoaren itemek azaldu zuten efektua; antsietate somatikoak tratatzeko asmoaren analisian soilik lortu zuen esangura estatistikoa.
• Sintoma maniakoek maila baxuan eta egonkor jarraitu zuten, hipomaniarako edo maniarako aldaketarik gabe.
• Kognizioa ez zen aldatu sei atazetako bakar batean ere, hitzezko ikaskuntza, funtzio exekutiboa eta oroitzapen-memoria barne.

37 parte-hartzaileetatik hamarrek saiakuntza utzi zuten: batek gernu urdinagatik, beste batek antsietatea handitu zitzaiolako, eta beste batek okerragotze kliniko baten ondoren. Albo-ondorioak iragankorrak eta arinak izan ziren, batez ere gernu-bideetako erredura-sentsazioa, beherakoa, goragalea eta buruko mina. 20 eta 27 parte-hartzaile artean antidepresibo edo antipsikotiko bat hartzen aritu ziren saiakuntza osoan, eta ez zen serotoninaren toxikotasunik jakinarazi.

Aztertutako populazioak ez zuen depresio larririk. Hasierako puntuazioak 12.7 ziren Montgomery-Asberg eskalan, zeina 60raino iristen baita, eta 7.6 Hamiltonen 17 itemeko eskalan: paziente egonkortuen hondar-sintomak ziren, ez depresio-nahasmendu nagusia. Erremisioan dagoen nahasmendu bipolarraren antsietate-tratamenduari buruzko 2021eko berrikuspen sistematiko independente batek antsietatean emaitza positiboa izan zuten bi ikerketa farmakologiko bakarretako bat bezala sailkatzen du saiakuntza hau, aztertutako hamar saiakuntza ausazkotuen artean. Halaber, ohartarazten du uzte-tasa handiak eta albo-ondorio nabarmenek itsutzea arriskuan jarri ahal izan zutela.

Gizakietan egindako antsietate-esperimentu kontrolatu bakarra

Metileno urdinari eta antsietateari buruz gizakietan egindako lehen esperimentu kontrolatua ez zen tratamendu-saiakuntza bat, memoria sendotzeko esperimentu bat baizik. Telchek eta lankideek beldur klaustrofobiko nabarmena zuten helduak bildu zituzten, eta bakoitzak bost minutuko sei esposizio-saio egin zituen ganbera itxi batean. Berehala ondoren, eta soilik ondoren, 260 mg metileno urdin edo plazebo bat jaso zuten, itsu bikoitzean. Hilabete bat geroago beste ganbera batean berriro probatzean, beldurra itzultzen ote zen neurtu zuten.

Emaitzak taldea banatu zuen. Esposizio-saioa beldur gutxirekin amaitu zuten parte-hartzaileek askoz hobeto mantendu zuten hobekuntza hori metileno urdinarekin; oraindik beldurtuta amaitu zutenek, berriz, plazeboarekin baino emaitza okerragoak izan zituzten. Badirudi sendagaiak gertatutako edozein ikaskuntza indartzen duela; hortaz, beldurra sendotu zuen saio batek beldur handiagoa sortu zuen. Testuinguru-memoria hobetu zen bi kasuetan, eta horrek berresten du sendagaia garunera iritsi zela. Protokolo berean dosi berak kontrako emaitzak eman zituen aldagai bakar baten arabera; hori da esposizio-saioaren kalitateak emaitza hori zergatik baldintzatzen duen azaltzen duen artikuluaren gaia.

PTSDari buruzko saiakuntza eta ebaluazio independentea

Ondorengo ikerketa handiagoa Zoellner eta lankideen PTSD kronikoari buruzko saiakuntza ausazkotua izan zen, NCT01188694 gisa erregistratua. Berrogeita bi pazientek irudimenezko bost esposizio-saio jaso zituzten, egunean bat, eta saio bakoitzaren ondoren 260 mg metileno urdin; edo saio-programa bera, ondoren plazeboa hartuta; edo itxaron-zerrendan geratu ziren, gero ohiko esposizio luzatua jasotzeko.

Emaitza-neurri nagusian, ebaluatzaile independente batek baloratutako PTSDaren sintomen eskalan, metileno urdinak ez zuen plazeboarekiko alderik erakutsi. Erregistroan argitaratutako emaitzek tratamenduaren osteko 17.10eko puntuazioa erakusten dute metileno urdinarekin, eta 14.67koa plazeboarekin; biak hobetu ziren hasierako 32 inguruko puntuaziotik. Aldeak plazeboaren alde egin zuen.

Bigarren mailako bi aurkikuntzak kontrako norabidea erakutsi zuten. Metileno urdina hartu zuten paziente gehiagok tratamenduari erantzun ziotela baloratu zen, tratatu beharreko kopurua 7.5 izanik, eta bizi-kalitatea hobetu zen, 0.58ko efektu-tamainarekin. Onura lan-memoriaren ahalmenaren araberakoa izan zen, eta ez traumarekin lotutako sinesmenen aldaketen araberakoa.

Gero, trauman ardaztutako psikoterapian memoriaren modulazio farmakologikoari buruzko 2023ko berrikuspen sistematiko batek PTSDaren sintomak murrizteko efektu esanguratsurik erakutsi ez zuten agenteen artean sailkatu zuen metileno urdina. Hori da egungo interpretazio independentea: ez dago gezurtatuta, ezta finkatuta ere, eta ebidentzia ez da nahikoa sendoa ikerketa-protokolo batetik kanpo erabiltzeko.

Zerk bereizten dituen populazioak

Irakurri azken zutabea bigarrenarekin alderatuz, ez laburpenarekin.

Saiakuntza horietako bakar batek ere ez zuen metileno urdina probatu depresio-nahasmendu nagusirako tratamendu bakar gisa. ClinicalTrials.gov-en ez da ageri depresio- edo antsietate-nahasmendu bati buruzko esku-hartze ikerketa berriagorik goiko biak baino, 2003an eta 2009an erregistratu baitziren. Metileno urdina frogatutako antidepresibo gisa deskribatzen duen edonor mekanismo sinesgarri bat eta aldeko saiakuntza txiki bat atzean dituen hipotesi bat deskribatzen ari da. Ez da maniarako aldaketarik jakinarazi saiakuntza bakar batean ere.

Interakzio-arriskua da kontuz ibiltzeko arrazoia

Metileno urdinak MAO-A inhibitzen du. Horrek egiten du interesgarri aldarterako, eta horrek berak egiten du arriskutsu beste sendagai serotoninergikoekin batera, antidepresibo gehienak barne. Birxurgapenaren inhibitzaile bati MAO inhibitzaile bat gehitzeak jarduera serotoninergikoa handitzen du bi bide desberdinen bidez, eta konbinazioak serotoninaren toxikotasuna eragin dezake, batzuetan hilgarria dena.

Zain barneko produktuak koadro batean nabarmendutako abisua darama horri buruz. FDAk interakzioaz ohartarazi zuen 2011n, eta gero zain barneko administrazioan eta antidepresibo jakin batzuetan jarri zuen arreta bereziki. Metileno urdina gernu-bideetako minaren aurkako produktu batzuen osagaia ere bada; horrela sortu zen gutxienez aho bidezko kasu bat, hainbat sendagai serotoninergiko hartzen zituen paziente batean. Sendagaien interakzioei buruzko gidak arriskua sendagai-motaren eta administrazio-bidearen arabera azaltzen du.

Aldarteari buruzko bi saiakuntzetako batek ere ez du kezka hori gezurtatzen, baina ezta argitzen ere. Biak gehienbat beste medikazio psikiatriko bat hartzen zuten pazienteekin egin ziren, eta batean ere ez zen serotoninaren toxikotasunik jakinarazi. Hori lasaigarria da baztertze-irizpideak dituzten saiakuntza txiki eta monitorizatuen barruan, baina ez da norberaren kabuz sendagaiak konbinatzeko segurtasun-marjina. Serotoninaren toxikotasunak asaldura edo nahasmena, sukarra edo izerditze handia, bihotz-maiztasun bizkorra, dardara, muskulu-zurruntasuna eta nahi gabeko astinaldiak eragiten ditu, eta ez da etxean ebaluatzeko egoera bat.

Zer zerikusi duen produktuaren kalitate-mailak

Etiketa bera duten bi botilek bestelako substantzia desberdinak izan ditzakete. Erosleak USP monografiarekin bat datorren egiazta dezake. Hura betetzen ez duen produktua, ziurrenik, ehungintzarako materiala izango da, eta Azure B eta Azure C bezalako ezpurutasun organikoak, hondar-disolbatzaileak eta metal astunak izan ditzake, espezifikazio farmazeutiko batek mugatzen dituen mailetan.

«Hirugarren batek probatua» esaldia erabiltzen duten saltzaile gehienek metal astunak soilik aztertzen dituzte, eta gero analisi-panel bakar hori espezifikazio osoa beteko balu bezala aurkezten dute. Blupreme-k USP espezifikazio osoa aztertzen du: identitatea, purutasuna, ezpurutasun organikoak, hondar-disolbatzaileak, ezpurutasun elementalak, errausketa-hondarra, muga mikrobiologikoak eta bakterio-endotoxinak, eta lote bakoitzeko analisi-ziurtagiria argitaratzen du. Ziurtagiri bat behar bezala irakurtzeak lote-zenbakia, laborategia, metodoak eta mugak egiaztatzea esan nahi du, onarpen-marka bat bilatu beharrean.

Ondorio zintzoa

Nahasmendu bipolarraren saiakuntzak eskaintzen du gizakietan dagoen ebidentziarik sendoena, eta hondar-sintometan neurrizko efektu osagarria erakusten du, egonkortutako eta sintoma arinak dituen populazio batean. Depresio larriaren saiakuntzak hiru aste iraun zuen eta hogeita hamabost paziente izan zituen. Klaustrofobiaren esperimentuak memoria sendotzean benetako efektua erakusten du, bi norabideetan jardun dezakeena. PTSDaren saiakuntzak ez zuen aurreko emaitza errepikatu emaitza-neurri nagusian. Ordutik ez da ezer probatu.

Horrelakoa da mekanismo itxaropentsu bat tratamendu bihurtu aurretik, eta horrelakoa ere bada konposatu bat emaitzen ordez bere mekanismoaren indarrean oinarrituta saltzen denean. Errezetatutako antidepresibo bat, MAO inhibitzaile bat, opioide bat edo beste edozein sendagai serotoninergiko hartzen baduzu, zerrenda horrek elkarrizketaren hasieran egon behar du, dosiari buruzko edozein galderaren aurretik. Ikerketa-liburutegi osoak baieztapen horien atzean dauden saiakuntzak eta ikerketa esperimentalak indexatzen ditu. Hasi albo-ondorioen eta kontraindikazioen ikuspegi orokorretik eta gizakietan egindako ikerketek zer babesten duten azaltzen duen berrikuspenetik, eta irakurri nahasmendu bipolarrari buruzko ebidentzia espezifikoa hori bada zure diagnostikoa. Ez utzi errezetatutako sendagai bat hartzeari esperimental bati lekua egiteko.