Azul de metileno para la apnea del sueño y los ronquidos: lo que tendría que demostrar una afirmación

Una afirmación circula por los foros sobre el sueño aproximadamente con esta forma. El azul de metileno mejora el uso del oxígeno en las células, dicen, y después de tomarlo durante unos días dejaron de roncar, dejaron de despertarse jadeando y comenzaron a respirar durante toda la noche sin una mascarilla. La farmacología asociada a la afirmación no está inventada. El azul de metileno realmente interactúa con la transferencia electrónica mitocondrial. Lo que hace el argumento es saltarse un paso: la apnea del sueño es un fallo mecánico de la vía aérea superior, y nada relacionado con cambiar la forma en que una célula maneja el oxígeno cambia si la garganta permanece abierta.

La diferencia separa tres cosas que se mencionan como si fueran una sola: la afección, las mediciones que la definen y la experiencia comunicada de una mejor noche.

La afección es un problema de tuberías

Durante el sueño, los músculos que mantienen abierta la garganta se relajan. En algunas personas, la vía aérea se estrecha lo suficiente como para que el aire que pasa haga vibrar los tejidos blandos, y esa vibración es el ronquido. En otras, la vía aérea se cierra completamente durante diez segundos o más, lo que es una apnea, o se estrecha lo suficiente como para que el flujo de aire disminuya y el oxígeno baje, lo que es una hipopnea. El evento termina cuando la disminución del oxígeno y el aumento del dióxido de carbono provocan un breve despertar, vuelve el tono muscular, la vía aérea se abre y la persona vuelve a establecer el sueño.

Las variables relevantes son anatómicas y conductuales. La forma de la mandíbula, la base de la lengua, la circunferencia del cuello, la permeabilidad nasal, la posición corporal, el alcohol, los sedantes y la profundidad del sueño modifican la frecuencia con la que la vía aérea se cierra. Un fármaco que hace que una célula gestione el oxígeno de manera diferente no aparece en ninguna parte de esa lista. Por eso la historia mecanística, aunque sus partes sean precisas, no se puede transferir. Es una descripción de un sistema diferente.

Lo que cuenta un estudio del sueño y lo que no

Un polisomnograma registra el flujo de aire por la nariz y la boca, el esfuerzo respiratorio mediante bandas alrededor del tórax y el abdomen, la saturación de oxígeno mediante una sonda en el dedo, el sonido de los ronquidos, la posición corporal y la actividad eléctrica cerebral con canales de ojos y músculos del mentón para poder puntuar las fases del sueño y los despertares. Una prueba de apnea del sueño en casa reduce esto, normalmente a flujo de aire, esfuerzo, oximetría y posición.

De esos canales surgen números. El índice apnea-hipopnea es el recuento de apneas e hipopneas por hora de sueño. El índice de desaturación de oxígeno cuenta las caídas de saturación por hora. El índice de despertares cuenta las interrupciones del sueño por hora. Junto a ellos, el estudio informa del tiempo total de sueño, la eficiencia del sueño, el tiempo despierto después de quedarse dormido y el tiempo en cada fase del sueño.

Aquí está la parte importante para evaluar cualquier afirmación terapéutica. Cada uno de esos números mide algo que ocurrió durante una noche concreta. Ninguno mide la tendencia de la vía aérea a colapsarse. Esa tendencia se infiere a partir de la noche, y la inferencia solo es tan buena como lo representativa que sea esa noche.

Los recuentos de eventos tampoco son estables. Una persona que pasa más parte de la noche de lado tendrá menos eventos registrados. La posición corporal, la fase del sueño, la congestión nasal, el alcohol reciente, el cambio de peso, el tipo de sensor de flujo de aire y las reglas de puntuación modifican el resultado, y la primera noche en un laboratorio suele ser peor que la segunda. Sea cual sea lo demás que necesite una afirmación terapéutica, necesita un diseño que resista el hecho de que dos noches consecutivas en la misma persona sin tratamiento pueden no coincidir.

Una mejor noche no es un cambio medido

Los síntomas sobre los que actúan las personas son impresiones: los ronquidos disminuyeron, dejé de jadear, dormí mejor, tengo más energía. Estas son experiencias reales y también son mediciones deficientes de la obstrucción de la vía aérea.

La Escala de Somnolencia de Epworth pide a una persona que valore la probabilidad de quedarse dormida en ocho situaciones cotidianas. El Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh pregunta sobre el mes anterior. Ambos son el relato de una persona sobre sí misma, lo que los hace fáciles de completar y fáciles de modificar sin que cambie el problema subyacente. Las personas buscan tratamiento cuando se sienten peor, por lo que la primera medición ya está sesgada hacia el extremo negativo, y la siguiente suele verse mejor por esa sola razón. Cualquier persona que sabe que ha tomado un tratamiento espera una mejora.

Hay vías concretas por las que una noche mejora sin ningún cambio en la vía aérea. Un despertar que fragmenta el sueño puede ocurrir sin mucha desaturación, y una noche de sueño profundo tiene menos de ellos. Una persona que casualmente pasa la noche de lado registra menos eventos. Nada de esto es engaño; es la razón habitual por la que los informes subjetivos y los estudios puntuados no coinciden.

Dónde actúa realmente el azul de metileno

El azul de metileno es un colorante redox. Acepta y dona electrones, y puede transportarlos desde partes de la cadena de transporte de electrones hasta el citocromo c. En mitocondrias cerebrales aisladas aumentó la producción de ATP y restauró el potencial de membrana cuando el complejo I o el complejo III estaban inhibidos. En hepatocitos de ratón protegió células cuyo transporte de electrones había sido bloqueado por dos fármacos, y en astrocitos privados de glucosa y oxígeno mejoró la respiración celular.

Lea los detalles y la imagen cambia de forma. En las mismas mitocondrias cerebrales, el azul de metileno aumentó la generación de peróxido de hidrógeno y aumentó el consumo de oxígeno en reposo mientras dejaba sin cambios la respiración estimulada por ADP. Consumir más oxígeno mientras una mitocondria está inactiva no significa producir más energía. En mitocondrias aisladas de hígado de rata, concentraciones crecientes redujeron las proporciones de control respiratorio y provocaron hinchazón, lo que los autores describieron como desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El azul de metileno no simplemente hace que la respiración sea más eficiente; cambia el acoplamiento entre el consumo de oxígeno y la producción de ATP, en una dirección que depende de la concentración.

La versión clásica de la historia, que el azul de metileno inhibe la señalización del óxido nítrico, también es menos sencilla de lo que normalmente se cuenta. En células musculares lisas de arteria pulmonar cultivadas, la inhibición de la acumulación de GMP cíclico por nitrovasodilatadores y por el factor relajante derivado del endotelio se reprodujo generando superóxido, y el azul de metileno generó superóxido por sí mismo. En células endoteliales cultivadas sin glucosa disponible, concentraciones superiores a aproximadamente 5 micromolar aumentaron el estrés oxidativo intracelular. Una revisión de la literatura sobre respuesta a la dosis describe el patrón como hormético: las dosis intermedias aumentan la actividad de la citocromo oxidasa y las dosis más altas la disminuyen. La dirección del efecto se invierte a medida que aumenta la dosis.

Dos mediciones más muestran el mismo punto. En perros, el azul de metileno modificó la proporción arterial lactato-piruvato, un marcador del estado redox tisular, y dejó prácticamente sin cambios el gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. En voluntarios humanos que recibieron azul de metileno por vía intravenosa, el flujo sanguíneo cerebral global disminuyó en lugar de aumentar, lo que es difícil de conciliar con la idea de que el fármaco suministra más oxígeno al cerebro.

Un cambio bioquímico medible sin un cambio funcional equivalente es el patrón que una afirmación debe superar, no una evidencia de que ya se haya establecido.

Tres argumentos que no cierran la brecha

El primero es nasal. Una nariz obstruida empuja a las personas hacia la respiración bucal, y respirar por la boca empeora los ronquidos, por lo que es tentador tratar los síntomas nasales y esperar que todo el problema mejore. La permeabilidad nasal es un factor que contribuye a los trastornos respiratorios del sueño. No es el colapso. La obstrucción en la apnea del sueño ocurre detrás del paladar blando y en la base de la lengua, aguas abajo de la nariz, y nada en los trabajos publicados sobre azul de metileno muestra que abra esas estructuras.

El segundo es el argumento mitocondrial, el que se presenta con más frecuencia. Que las células usen el oxígeno de manera más eficaz es una afirmación sobre el metabolismo tisular. Una apnea es una afirmación sobre el flujo. Durante un evento obstructivo, el oxígeno arterial baja porque el aire ha dejado de moverse, no porque las células hayan dejado de utilizarlo. Transportar electrones mejor dentro de una mitocondria no vuelve a abrir una faringe cerrada, y si el azul de metileno aumenta el consumo de oxígeno en reposo mientras deja sin cambios la respiración acoplada, la pregunta que plantea en una noche con poco oxígeno es sobre demanda, no sobre suministro.

El tercero es la anécdota. Una persona que prueba azul de metileno no puede realizar un ensayo ciego consigo misma, y para este fármaco el problema es especialmente importante: es un colorante visible. La orina se vuelve azul, y también pueden hacerlo el sudor y las lágrimas. El azul de metileno también es un inhibidor reversible potente de la monoaminooxidasa A, lo que cambia la forma en que el intestino procesa las aminas dietéticas cuando se toma por vía oral y conlleva riesgos de interacción documentados con medicamentos serotoninérgicos. Un efecto estimulante de ese tipo puede interpretarse fácilmente como dormir mejor sin que exista un cambio en la vía aérea.

Nada de esto sostiene que una persona esté equivocada sobre sus propias noches. Sostiene que un informe de una mejor noche necesita una medición junto a él antes de convertirse en una afirmación sobre la apnea.

Lo que tendría que demostrar la afirmación

Expuesto claramente, una afirmación creíble tiene este aspecto.

1. Un diagnóstico confirmado mediante un estudio del sueño puntuado antes de comenzar el tratamiento, con la gravedad indicada, para que exista algo con lo que compararlo.
2. Un grupo de control concurrente y aleatorizado. Debido a que los recuentos de eventos cambian por sí solos, una serie no controlada antes y después no puede separar un efecto del tratamiento de ese cambio. Un diseño cruzado resulta atractivo y presenta sus propios problemas: el color de la orina es una pista fuerte sobre en qué periodo está el participante.
3. Una descripción transparente del cegamiento. Un ensayo con un compuesto de color visible debe explicar cómo manejó el hecho de que los participantes pueden ver en qué grupo están, y un placebo igualado en color es una forma de hacerlo.
4. Un criterio principal objetivo: cambio en eventos por hora o en el índice de desaturación desde el inicio. Las puntuaciones de cuestionarios pertenecen a la lista secundaria, donde pueden informarse honestamente sin sostener la afirmación.
5. Suficientes noches registradas para absorber la variación entre noches, lo que normalmente significa más de una noche en cada condición.
6. Adherencia medida en lugar de asumida.
7. Informes de seguridad adecuados para la población, incluyendo a personas que toman medicamentos serotoninérgicos.
8. Un plan de resultados y análisis fijado antes de recopilar los datos.

Se incluye con este artículo una hoja de trabajo que puede completar para comparar cualquier afirmación específica: hoja de comparación de resultados. El archivo HTML independiente también funciona sin conexión cuando se guarda y se abre en un navegador.

Si un ensayo informara una reducción significativa de eventos por hora en personas con enfermedad confirmada, sería un resultado llamativo y exigiría una explicación de cómo un compuesto que actúa sobre la transferencia electrónica llegó a la faringe.

Lectura relacionada en esta serie: la evidencia sobre el azul de metileno y el sueño, que cubre el insomnio y el momento de la toma, y el caso paralelo del azul de metileno en EPOC y bajo oxígeno. Dos páginas son importantes si utiliza esto en la práctica: qué hace el azul de metileno a la oximetría de pulso y las pruebas de laboratorio, porque un colorante en la sangre cambia lo que algunos instrumentos informan, y la lista de preguntas para hacer a un profesional sanitario sobre el azul de metileno.

Qué hacer en su lugar y una cosa que vale la pena comprobar

Nada de lo anterior es una razón para dejar la terapia de presión positiva en las vías respiratorias ni para omitir un estudio diagnóstico del sueño. Siguen siendo el estándar de referencia, y una noche con una máquina produce mediciones que un suplemento no puede proporcionar.

Si toma azul de metileno por otro motivo y duerme mal, mida el sueño en lugar de inferirlo. Pida los números: cuántos eventos por hora, el índice de desaturación, cuánto tiempo se pasó por debajo del noventa por ciento de saturación y el índice de despertares. Esos valores son los que un tratamiento tiene que modificar.

La única variable que un comprador puede verificar realmente es el contenido del producto. La pureza es la diferencia entre un material que cumple una especificación farmacopeica y uno que no, y la vía práctica hacia la mayor pureza disponible es la conformidad con la monografía de la United States Pharmacopeia para el azul de metileno. Muchos vendedores que afirman cumplir esa norma solo analizan metales pesados y se detienen ahí. Blupreme trabaja con un fabricante farmacéutico, analiza la especificación completa, incluyendo identidad, pureza, impurezas orgánicas, disolventes residuales, impurezas elementales, residuo de ignición, límites microbianos y endotoxinas bacterianas, y publica el certificado de análisis completo del lote. Esa documentación indica qué contiene el material. No indica que el material trate la apnea del sueño.