Blau de metilè versus enfocaments basats en NAD+: mecanismes, evidència i afirmacions sobre la combinació

Tant el blau de metilè com els suplements venuts per augmentar el NAD+ s’expliquen amb les paraules mitocondris i energia cel·lular. Cap de les dues descripcions t’indica què fa realment el producte.

Els dos enfocaments actuen sobre variables diferents. Un intenta canviar la quantitat de NAD+ que contenen les cèl·lules. L’altre canvia la proporció entre les seves dues formes. No són dos camins que portin al mateix lloc.

Dues xifres que sempre es confonen

El NAD+ és un coenzim. Accepta un parell d’electrons, en forma d’un ió hidrur, i es converteix en NADH. Quan el NADH cedeix aquests electrons, torna a convertir-se en NAD+. Les cèl·lules fan servir aquest cicle constantment: és la manera com l’energia extreta dels aliments arriba a la maquinària proteica que produeix ATP.

Com que el NAD+ i el NADH són dos estats de la mateixa molècula, hi ha dues magnituds diferents que val la pena seguir en una cèl·lula. La primera és la reserva total: quant NAD+ i NADH hi ha en conjunt. La segona és la proporció entre tots dos, que descriu fins a quin punt els transportadors d’electrons estan carregats en aquell moment.

Un embassament permet concretar la distinció. El volum darrere de la presa és la reserva. El repartiment entre l’aigua retinguda aigües amunt i l’aigua alliberada aigües avall és la proporció. Pots augmentar aquesta proporció sense afegir-hi cap litre, obrint una comporta. Això no és una metàfora del que fa el blau de metilè. S’acosta més a una descripció literal.

L’enfocament basat en l’aportació

Els suplements precursors de NAD+, com ara el ribòsid de nicotinamida, el mononucleòtid de nicotinamida i la nicotinamida, són material de construcció. Les cèl·lules sintetitzen NAD+ mitjançant una ruta de reciclatge anomenada via de recuperació, a la qual s’incorporen els precursors. L’objectiu és ampliar la reserva.

En animals, això està ben establert: el NAD+ dels teixits disminueix amb l’edat i les malalties metabòliques en molts models, i l’administració de precursors tendeix a augmentar-lo. En persones, el panorama és més limitat. Els assajos en humans sí que mostren que aquests compostos augmenten els nivells de NAD+ mesurats a la sang. El que no han produït és una millora consistent en un criteri de valoració clínic, és a dir, en allò que una persona notaria o que un assaig està dissenyat per mesurar.

«Els nivells de NAD+ van augmentar» mesura una cosa dins del cos. No és una troballa sobre com algú se sentia, es movia o es recuperava.

Què fa, en canvi, el blau de metilè

El blau de metilè no és un precursor. És un colorant redox que s’utilitza en medicina des de fa força més d’un segle, i els seus usos autoritzats són més restringits que els usos en investigació.

Dins d’una cèl·lula, els enzims dependents de flavines el redueixen a una forma incolora, el leucometilè blau, que després es reoxida. Els electrons que haurien passat pel complex I, la primera estació de la cadena respiratòria, poden ser extrets del NADH a través del blau de metilè. El NADH es converteix en NAD+.

La proporció augmenta. La reserva no creix.

Un estudi en rates sobre el cor diabètic ho va mesurar directament en mitocondris cardíacs aïllats. Afegir blau de metilè a concentracions de 6 a 18 micromolar durant l’oxidació dels àcids grassos va provocar una disminució dependent de la dosi del NADH i de la proporció NADH/NAD+. La quantitat absoluta de NAD+ va respondre molt menys que el NADH, que és el que s’esperaria d’un compost que converteix una forma en l’altra en lloc de fabricar-ne més de qualsevol de les dues.

El destí d’aquests electrons importa. En mitocondris cerebrals aïllats, el blau de metilè a concentracions de 100 nanomolar a 1 micromolar va millorar la producció d’energia quan la cadena respiratòria estava inhibida i, alhora, va augmentar la producció de peròxid d’hidrogen mentre en disminuïa l’eliminació, en totes les condicions provades. Els autors atribueixen el peròxid d’hidrogen a la reducció directa de l’oxigen pel blau de metilè reduït. Els electrons que surten del NADH per aquesta via no desapareixen. Acaben a l’oxigen.

Un altre estudi en teixit del tendó d’Aquil·les ho expressa clarament. El blau de metilè va restablir l’equilibri NAD+/NADH i va augmentar la producció d’ATP en tenòcits lesionats i en un model de tendinopatia en rates, i l’article indica que la reserva total de NAD no va mostrar cap canvi significatiu.

Què estableixen els experiments en teixits i animals

Quatre experiments al llarg de quatre dècades segueixen la mateixa idea i en delimiten repetidament l’abast.

En rates alimentades crònicament amb alcohol, l’etanol va reduir tant la proporció NAD+/NADH citosòlica com la mitocondrial al fetge. Afegir blau de metilè a la dieta va evitar en gran part aquest canvi. No va reduir el fetge gras causat per l’etanol. Corregir la proporció no va corregir el resultat. Convé recordar aquest resultat de 1985 abans de qualsevol afirmació que un canvi redox és el mecanisme que explica un benefici.

En cèl·lules hepàtiques i ratolins amb una dieta rica en greixos, el blau de metilè va augmentar la proporció NAD+/NADH, va augmentar SIRT1, va disminuir l’acetilació de PGC-1alpha, va activar AMPK i va reduir l’acumulació de greix hepàtic. Aquí el resultat sí que va canviar amb la proporció. El mateix article mostra que l’efecte no és monòton: tres mil·ligrams per quilogram i dia van augmentar el contingut d’ADN mitocondrial amb més eficàcia que deu, mentre que el consum d’oxigen i la senyalització d’AMPK van augmentar amb la dosi.

En el cor diabètic, el blau de metilè administrat a l’aigua de beguda durant onze setmanes va reduir la proporció NADH/NAD+ en els mitocondris cardíacs i va augmentar l’activitat de la sirtuïna 3. L’acetilació de la lisina va disminuir en 83 llocs de 34 proteïnes, concentrats en el transport i l’oxidació dels àcids grassos. La fracció d’ejecció va millorar. Però la respiració dependent del complex I no es va corregir. I un experiment d’inactivació gènica va separar dos efectes que és fàcil confondre: el canvi de proporció es va produir en gran part sense sirtuïna 3, mentre que la desacetilació en depenia.

En l’estudi del tendó, es va aplicar blau de metilè mentre el complex I estava bloquejat químicament amb rotenona. Tot i així, va restablir l’equilibri de NAD+, però tampoc no va evitar l’estrès oxidatiu, la degeneració de la matriu ni la pèrdua de viabilitat cel·lular. Restablir la proporció no va ser suficient perquè el teixit es recuperés.

Un full imprimible amb les referències completes utilitza les mateixes files.

Per què les sirtuïnes entren en l’argument

Les sirtuïnes eliminen grups acetil de les proteïnes i consumeixen NAD+ per fer-ho. La seva activitat respon a la disponibilitat de NAD+, de manera que qualsevol compost que canviï aquesta disponibilitat modifica l’activitat de les sirtuïnes com a conseqüència.

Aquest és el punt sobre el qual gira la major part del màrqueting del «blau de metilè per al NAD+». També és on falla la lògica. Modificar la proporció pot augmentar l’activitat de les sirtuïnes. D’això no es desprèn que el producte aporti NAD+, ni que l’efecte sigui equivalent a prendre un precursor. La interpretació redox d’aquestes mesures té les seves pròpies dificultats, que val la pena llegir abans d’acceptar qualsevol dels dos plantejaments.

Què s’ha provat en humans

El blau de metilè té dècades d’ús clínic en situacions agudes i monitorades: metahemoglobinèmia, neurotoxicitat relacionada amb la ifosfamida i pressió arterial molt baixa durant una intervenció quirúrgica. Són aplicacions limitades i supervisades, no evidència per a l’ús oral diari com a ajuda per al rendiment.

Les cerques fetes per a aquest article no van localitzar cap estudi en humans que mesurés els metabòlits del NAD+ després d’administrar blau de metilè a voluntaris sans. Les troballes anteriors provenen de mitocondris aïllats, cèl·lules en cultiu, teixit de rata i explants de teixit humà. Un tendó explantat mantingut viu en una placa és un pas útil més enllà d’una línia cel·lular. Però continua sense ser una persona.

La bibliografia sobre precursors sí que inclou estudis en humans, i els resultats són modestos. El NAD+ sanguini augmenta. Els resultats dels criteris de valoració clínics són variables i, en general, de poca magnitud.

Per tant, l’afirmació sobre la combinació planteja una pregunta legítima amb una resposta poc satisfactòria: cap estudi publicat, assaig o sèrie de casos localitzat per a aquest article ha provat el blau de metilè juntament amb ribòsid de nicotinamida, mononucleòtid de nicotinamida o una infusió de NAD+. Qui descriu la combinació com a avalada per l’evidència, o com a sinèrgica, està extrapolant a partir de dos conjunts d’evidència separats.

L’extrapolació pot fallar en tots dos sentits. Pot ser massa optimista, si la reserva no era la variable limitant un cop restablerta la proporció. També pot ser massa simple, perquè el blau de metilè té una resposta a la dosi que acaba invertint-se. Els mateixos investigadors descriuen el compost com a hormètic: les concentracions més baixes afavoreixen la reducció, mentre que les més altes desvien els electrons de la cadena respiratòria i poden actuar com a prooxidants. Afegir més substrat no fa que aquesta corba sigui més segura.

També hi ha riscos d’interacció que no tenen res a veure amb el NAD+. El blau de metilè inhibeix la monoaminooxidasa A, i per això comporta un risc relacionat amb la serotonina quan es combina amb determinats antidepressius; una revisió de la toxicitat del SNC notificada va trobar que 13 de 14 casos complien els criteris de Hunter per a la toxicitat serotoninèrgica. També pot causar metahemoglobinèmia amb una exposició elevada. Si prens medicació amb recepta, la pregunta sobre la combinació que has de plantejar al professional que t’atén ha de tractar aquestes vies, no l’equilibri redox. El mateix rigor s’aplica a les combinacions habituals: altres suplements presos juntament amb blau de metilè tenen la seva pròpia base d’evidència, en gran part sense comprovar.

Per què la puresa determina quin experiment estàs fent realment

Un producte de blau de metilè és una barreja fins que un laboratori demostra el contrari. La impuresa rellevant aquí és Azure B, una fenotiazina desmetilada que no és inert. És un colorant amb activitat redox que comparteix la mateixa electroquímica bàsica, de manera que un producte amb una quantitat rellevant d’Azure B no és una versió més neta o més bruta de la mateixa intervenció. És una barreja diferent que actua sobre la mateixa via, en una proporció que ningú no ha caracteritzat.

El grau USP és la manera com un comprador accedeix a una substància definida. Un producte que no sigui de grau USP probablement és un colorant de grau tèxtil, i els graus tèxtils contenen impureses que els fan inadequats per al consum, inclosos metalls pesants i dissolvents residuals.

La diferència no es limita als graus. Molts venedors que afirmen complir l’USP només analitzen els metalls pesants i després presenten aquest únic conjunt d’anàlisis com a prova de compliment complet. L’especificació completa inclou identitat, puresa, impureses orgàniques, dissolvents residuals, impureses elementals, residu d’incineració, límits microbians i endotoxines bacterianes. Un conjunt parcial d’anàlisis no pot donar informació sobre els aspectes que omet, i les omissions inclouen substàncies relacionades i residus de dissolvents.

Blupreme compra a un fabricant farmacèutic de blau de metilè i publica un certificat d’anàlisi que cobreix l’especificació completa, de manera que la substància de l’ampolla és la substància que descriu la recerca. Si vols comprovar el raonament pel teu compte abans de comprar, com llegir la recerca sobre el blau de metilè explica què pot i què no pot mostrar cada tipus d’estudi.

La distinció que resisteix l’examen crític

Afegir un precursor de NAD+ canvia la quantitat de NAD+ existent. El blau de metilè canvia què està fent el NAD+ existent. El primer és una qüestió d’aportació; el segon, una qüestió de flux, i els experiments que avalen l’un diuen poca cosa sobre l’altre.

El blau de metilè té al darrere un mecanisme coherent, confirmat en mitocondris aïllats i en teixit animal, amb un matís clar i reiterat: modificar la proporció no és el mateix que reparar el teixit. El que li falta són assajos en humans que mesurin l’efecte sobre el NAD+ en persones. El que no té cap de les dues categories és una prova directa de tots dos presos conjuntament.

Totes dues categories mereixen el mateix tractament. Pregunta quina variable afirma modificar el producte i, després, quines mesures d’aquesta variable existeixen en humans. Quan la resposta és un estudi cel·lular, una rata o una via plausible, això és el que és. No és una combinació de suplements avalada per l’evidència.