Blau de metilè per a l'apnea del son i els roncs: què hauria de demostrar una afirmació

Pels fòrums sobre el son circula una afirmació que, aproximadament, diu això: el blau de metilè millora l'ús de l'oxigen a les cèl·lules i, després d'uns dies de prendre'n, algunes persones expliquen que van deixar de roncar, van deixar de despertar-se amb sensació d'ofec i van començar a respirar durant tota la nit sense màscara. La farmacologia que acompanya aquesta afirmació no és inventada. El blau de metilè realment interactua amb la transferència d'electrons mitocondrial. Però l'argument se salta un pas: l'apnea del son és una fallada mecànica de la via aèria superior, i canviar la manera com una cèl·lula utilitza l'oxigen no canvia si la gola es manté oberta.

Aquest buit separa tres coses de les quals es parla com si fossin una de sola: el trastorn, les mesures que el defineixen i l'experiència relatada d'una nit millor.

El trastorn és un problema de conductes

Durant el son, els músculs que mantenen oberta la gola es relaxen. En algunes persones, la via aèria s'estreny prou perquè l'aire que hi passa faci vibrar els teixits tous, i aquesta vibració és el ronc. En d'altres, la via aèria es tanca completament durant deu segons o més, cosa que constitueix una apnea, o s'estreny prou perquè disminueixi el flux d'aire i baixi l'oxigen, cosa que constitueix una hipopnea. L'episodi acaba quan la baixada de l'oxigen i l'augment del diòxid de carboni provoquen un microdespertar, es recupera el to muscular, la via aèria s'obre i la persona torna a adormir-se.

Les variables rellevants són anatòmiques i conductuals. La forma de la mandíbula, la base de la llengua, el perímetre del coll, la permeabilitat nasal, la posició del cos, l'alcohol, els sedants i la profunditat del son modifiquen la freqüència amb què es tanca la via aèria. Un fàrmac que fa que una cèl·lula utilitzi l'oxigen d'una manera diferent no encaixa en cap punt d'aquesta llista. Per això l'explicació mecanística, per més exactes que en siguin les parts, no es pot traslladar a aquest cas. Descriu un sistema diferent.

Què compta un estudi del son i què no

Un polisomnograma registra el flux d'aire al nas i a la boca, l'esforç respiratori mitjançant bandes al voltant del tòrax i de l'abdomen, la saturació d'oxigen amb un sensor al dit, el so dels roncs, la posició del cos i l'activitat elèctrica del cervell, amb canals oculars i de la musculatura del mentó per poder puntuar les fases del son i els microdespertars. Una prova domiciliària d'apnea del son simplifica aquest registre, habitualment al flux d'aire, l'esforç respiratori, l'oximetria i la posició.

D'aquests canals en surten xifres. L'índex d'apnees-hipopnees és el nombre d'apnees i hipopnees per hora de son. L'índex de dessaturació d'oxigen compta les baixades de saturació per hora. L'índex de microdespertars compta les interrupcions del son per hora. A més, l'estudi informa del temps total de son, l'eficiència del son, el temps de vigília després d'haver-se adormit i el temps en cada fase del son.

Aquesta és la part que importa a l'hora d'avaluar qualsevol afirmació sobre un tractament. Cadascuna d'aquestes xifres mesura alguna cosa que va passar durant una nit concreta. Cap no mesura la tendència de la via aèria a col·lapsar-se. Aquesta tendència s'infereix a partir de la nit, i la inferència només és tan bona com representativa sigui aquella nit.

El nombre d'episodis tampoc no és estable. Una persona que passa més estona de la nit de costat registrarà menys episodis. La posició del cos, la fase del son, la congestió nasal, el consum recent d'alcohol, els canvis de pes, el tipus de sensor de flux d'aire i les regles de puntuació modifiquen el resultat, i la primera nit en un laboratori sovint és pitjor que la segona. Sigui què sigui el que calgui per sostenir una afirmació sobre un tractament, cal un disseny que resisteixi el fet que dues nits consecutives en una mateixa persona sense tractament poden donar resultats diferents.

Una nit millor no és un canvi mesurat

Els símptomes que fan actuar les persones són impressions: ronco menys, ja no em desperto amb ofec, he dormit millor, tinc més energia. Són experiències reals, però també són males mesures de l'obstrucció de la via aèria.

L'Escala de somnolència d'Epworth demana a la persona que valori la probabilitat d'adormir-se en vuit situacions quotidianes. L'Índex de qualitat del son de Pittsburgh pregunta pel mes anterior. Tots dos recullen el relat que una persona fa d'ella mateixa, cosa que els fa fàcils d'emplenar i fàcils de modificar sense que canviï el problema subjacent. Les persones busquen tractament quan es troben pitjor, de manera que la primera mesura ja està esbiaixada cap a l'extrem dolent, i la següent tendeix a semblar millor només per aquest motiu. Qualsevol persona que sap que ha rebut un tractament espera millorar.

Hi ha vies concretes per les quals una nit millora sense cap canvi en la via aèria. Un microdespertar que fragmenta el son pot produir-se sense gaire dessaturació, i una nit de son profund en presenta menys. Una persona que casualment passa la nit de costat registra menys episodis. Res d'això no és un engany; és el motiu habitual pel qual els relats subjectius i els estudis puntuats discrepen.

On actua realment el blau de metilè

El blau de metilè és un colorant redox. Accepta i cedeix electrons, i pot transportar-los des de parts de la cadena de transport d'electrons fins al citocrom c. En mitocondris cerebrals aïllats, va augmentar la producció d'ATP i va restablir el potencial de membrana quan s'inhibia el complex I o el complex III. En hepatòcits de ratolí, va protegir cèl·lules en què dos fàrmacs havien bloquejat el transport d'electrons, i en astròcits privats tant de glucosa com d'oxigen va millorar la respiració cel·lular.

Quan es llegeixen els detalls, el panorama canvia. En els mateixos mitocondris cerebrals, el blau de metilè va augmentar la generació de peròxid d'hidrogen i el consum d'oxigen en repòs, mentre que la respiració estimulada per ADP es va mantenir inalterada. Consumir més oxigen mentre un mitocondri està en repòs no vol dir produir més energia. En mitocondris aïllats de fetge de rata, l'augment de les concentracions va reduir les relacions de control respiratori i va provocar inflament, cosa que els autors van descriure com un desacoblament de la fosforilació oxidativa. El blau de metilè no es limita a fer més eficient la respiració; canvia l'acoblament entre el consum d'oxigen i la producció d'ATP, en una direcció que depèn de la concentració.

La versió clàssica de l'explicació, segons la qual el blau de metilè inhibeix la senyalització de l'òxid nítric, tampoc no és tan simple com se sol explicar. En cèl·lules de múscul llis de l'artèria pulmonar en cultiu, la inhibició de l'acumulació de GMP cíclic induïda per nitrovasodilatadors i pel factor relaxant derivat de l'endoteli es va reproduir generant superòxid, i el blau de metilè també generava superòxid per si mateix. En cèl·lules endotelials en cultiu sense glucosa disponible, les concentracions superiors a aproximadament 5 micromolar van augmentar l'estrès oxidatiu intracel·lular. Una revisió de la literatura sobre la relació dosi-resposta descriu el patró com a hormètic: les dosis intermèdies augmenten l'activitat de la citocrom-oxidasa, i les dosis més altes la redueixen. La direcció de l'efecte s'inverteix a mesura que augmenta la dosi.

Dues mesures més il·lustren el mateix punt. En gossos, el blau de metilè va modificar la relació arterial lactat/piruvat, un marcador de l'estat redox dels teixits, i va deixar pràcticament inalterats el cabal cardíac, la freqüència cardíaca i la pressió arterial. En voluntaris humans que van rebre blau de metilè per via intravenosa, el flux sanguini cerebral global va disminuir en lloc d'augmentar, cosa difícil de conciliar amb la idea que el fàrmac aporta més oxigen al cervell.

Un canvi bioquímic mesurable sense un canvi funcional corresponent és el patró que una afirmació ha de superar, no una prova que ja hagi quedat demostrada.

Tres arguments que no resolen el buit

El primer és el nasal. Un nas tapat afavoreix la respiració per la boca, i respirar per la boca empitjora els roncs, de manera que és temptador tractar els símptomes nasals i esperar que millori tot el problema. La permeabilitat nasal és un dels factors que contribueixen als trastorns respiratoris del son. No és el col·lapse. L'obstrucció en l'apnea del son es produeix darrere del paladar tou i a la base de la llengua, més enllà del nas, i res dels treballs publicats sobre el blau de metilè no mostra que obri aquestes estructures.

El segon és l'argument mitocondrial, el més habitual. Dir que les cèl·lules utilitzen l'oxigen amb més eficàcia és parlar del metabolisme dels teixits. Parlar d'una apnea és parlar de flux. Durant un episodi obstructiu, l'oxigen arterial baixa perquè l'aire ha deixat de circular, no perquè les cèl·lules hagin deixat d'utilitzar-lo. Transportar millor els electrons dins d'un mitocondri no reobre una faringe tancada, i si el blau de metilè augmenta el consum d'oxigen en repòs mentre manté inalterada la respiració acoblada, la qüestió que planteja en una nit amb poc oxigen és de demanda, no de subministrament.

El tercer és l'anècdota. Una persona que prova el blau de metilè no pot dur a terme un assaig a cegues sobre ella mateixa, i amb aquest fàrmac el problema és especialment greu: és un colorant intens. L'orina es torna blava, i també s'hi poden tornar la suor i les llàgrimes. El blau de metilè també és un inhibidor reversible potent de la monoaminooxidasa A, cosa que canvia la manera com l'intestí processa les amines alimentàries quan es pren per via oral i comporta riscos documentats d'interacció amb la medicació serotoninèrgica. Un efecte estimulant d'aquest tipus es pot interpretar fàcilment com dormir millor sense que hi hagi cap canvi en la via aèria.

Res d'això no vol dir que una persona s'equivoqui sobre les seves pròpies nits. Vol dir que el relat d'una nit millor necessita una mesura al costat abans de convertir-se en una afirmació sobre l'apnea.

Què hauria de demostrar l'afirmació

Dit de manera clara, una afirmació creïble hauria de complir això.

1. Un diagnòstic confirmat per un estudi del son puntuat abans d'iniciar el tractament, amb la gravetat indicada, perquè hi hagi una referència amb què comparar.
2. Un grup de control concurrent, amb assignació aleatòria. Com que el nombre d'episodis varia per si sol, una sèrie no controlada de mesures abans i després no pot separar l'efecte del tractament d'aquesta variació. Un disseny creuat és atractiu, però comporta els seus propis problemes: el color de l'orina és una pista clara sobre el període en què es troba el participant.
3. Una explicació franca de l'emmascarament. Un assaig amb un compost de color visible ha d'explicar com ha abordat el fet que els participants poden veure a quin grup pertanyen, i un placebo amb un colorant equivalent és una manera de fer-ho.
4. Una variable principal de resultat objectiva: el canvi en els episodis per hora o en l'índex de dessaturació respecte del valor basal. Les puntuacions dels qüestionaris pertanyen a la llista de variables secundàries, on es poden comunicar amb honestedat sense que siguin les que sostinguin l'afirmació.
5. Prou nits registrades per absorbir la variació entre nits, cosa que normalment vol dir més d'una nit en cada condició.
6. Una adherència mesurada, no suposada.
7. Informació de seguretat adequada a la població, que inclou persones que prenen medicació serotoninèrgica.
8. Un pla de resultats i d'anàlisi fixat abans de recollir les dades.

Aquest article inclou un full de treball que podeu emplenar per contrastar qualsevol afirmació concreta: full de comparació de resultats. El fitxer HTML autònom també funciona sense connexió si es desa i s'obre en un navegador.

Si un assaig comuniqués una disminució rellevant dels episodis per hora en persones amb el trastorn confirmat, seria un resultat sorprenent i exigiria una explicació de com un compost que actua sobre la transferència d'electrons arriba a actuar a la faringe.

Lectures relacionades d'aquesta sèrie: les dades sobre el blau de metilè i el son, que aborden l'insomni i l'horari d'administració, i el cas paral·lel del blau de metilè en la MPOC i els nivells baixos d'oxigen. Hi ha dues pàgines importants si en feu ús a la pràctica: què fa el blau de metilè a la pulsioximetria i a les proves de laboratori, perquè un colorant a la sang canvia el que indiquen alguns instruments, i la llista de preguntes per fer a un professional clínic sobre el blau de metilè.

Què cal fer en lloc d'això, i una cosa que val la pena comprovar

Res del que s'ha exposat és un motiu per interrompre la teràpia de pressió positiva a la via aèria o per prescindir d'un estudi diagnòstic del son. Aquests continuen sent l'estàndard de referència, i una nit amb una màquina proporciona mesures que un suplement no pot oferir.

Si preneu blau de metilè per un altre motiu i dormiu malament, feu mesurar el son en lloc d'inferir-ne la qualitat. Demaneu les xifres: quants episodis hi ha per hora, l'índex de dessaturació, quant de temps s'ha passat per sota del noranta per cent de saturació i l'índex de microdespertars. Aquests són els valors que un tractament ha de modificar.

L'única variable que un comprador pot verificar realment és el contingut del producte. La puresa és la diferència entre un material que compleix una especificació farmacopeica i un que no, i la via pràctica per obtenir la màxima puresa disponible és el compliment de la monografia de la Farmacopea dels Estats Units per al blau de metilè. Molts venedors que afirmen complir-la només fan proves de metalls pesants i s'aturen aquí. Blupreme treballa amb un fabricant farmacèutic, comprova tota l'especificació, incloses la identitat, la puresa, les impureses orgàniques, els dissolvents residuals, les impureses elementals, el residu d'incineració, els límits microbians i les endotoxines bacterianes, i publica el certificat d'anàlisi complet del lot. Aquesta documentació us diu què conté el material. No us diu que el material tracti l'apnea del son.