أزرق الميثيلين للاكتئاب والقلق: التجارب والقيود ومخاطر التداخلات

أُعطي أزرق الميثيلين لمرضى الطب النفسي منذ تسعينيات القرن التاسع عشر، واختُبر في تجارب مضبوطة منذ ثمانينيات القرن العشرين، ودُرس في نماذج حيوانية تُظهر منحنيات جرعة-استجابة واضحة على نحو غير معتاد. ويجد القارئ الذي يبحث عن "أزرق الميثيلين والاكتئاب" هذه الأنواع الثلاثة من الأدلة مختلطة معًا، من دون العلامات التي تفصل بينها.

وهذا الفصل مهم. فمجمل الأدلة البشرية المضبوطة المتعلقة بالمزاج يقتصر على تجربتين وتجربة مخبرية واحدة للعلاج بالتعرّض، كما أن التجربتين المسجلتين أُغلقتا منذ أكثر من عقد. تتناول هذه المقالة ما توصلت إليه كل واحدة منها. وهي لا توصي بأزرق الميثيلين علاجًا لاضطراب مزاجي.

لماذا ظهر صباغ في أدبيات اضطرابات المزاج

كان أزرق الميثيلين أول مركّب اصطناعي بالكامل يُستخدم دواءً. يقوم إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين A، والمختصر MAO-A، بتفكيك السيروتونين، والأدوية التي تثبطه هي مضادات اكتئاب معتمدة. وقد قاس Ramsay وDunford وGillman تأثيره في MAO-A البشري المنقّى وأبلغوا عن ثابت تثبيط يقارب 27 نانومولار، مع تثبيط قابل للعكس. أما MAO-B فاحتاج إلى تركيز يزيد بأكثر من خمسين مرة. ويثبط الجزيء نفسه أيضًا إنزيم أكسيد النتريك سينثاز وغوانيلات سيكلاز، ولهذا تتعامل مراجعة عام 2017 التي أعدها Delport وزملاؤه مع التأثير المضاد للاكتئاب باعتباره متعدد الأهداف، لا ناتجًا عن مستقبل واحد.

وهذا يفسر لماذا تبدو الأدبيات الحيوانية واعدة وغريبة في الوقت نفسه. ففي الجرذان، يُنتج أزرق الميثيلين سلوكًا شبيهًا بالتأثير المضاد للاكتئاب في اختبار السباحة القسرية ضمن نطاق محدد فقط من الجرعات: وجد Eroglu وCaglayan تأثيرات بين 15 و30 mg/kg وعدم وجود تأثير عند 60 mg/kg، مع منحنى U مقلوب مماثل للسلوك المزيل للقلق. كما نجح الحقن المجهري في المادة الرمادية حول المسال الظهرية عند 30 نانومول ولم ينجح خارج هذا النطاق. هذه ظاهرة الهرمسية، ولا يمكن استقراء منحنى بهذا الشكل نحو جرعات أعلى.

تجارب الثمانينيات وجرعة "الدواء الوهمي" التي ربما لم تكن كذلك

أجرى Naylor وزملاؤه دراسة تبادلية مزدوجة التعمية لمدة عامين على 31 مريضًا بالاضطراب ثنائي القطب، وقارنوا 300 mg يوميًا بـ15 mg يوميًا مع استمرار الليثيوم. أكمل الدراسة سبعة عشر مريضًا، وكانت شدة الاكتئاب أقل بدرجة ذات دلالة إحصائية مع الجرعة الأعلى.

يتضمن تصميم الدراسة مشكلة تستحق الفهم لأنها تتكرر. فقد اختيرت 15 ملليغرامًا يوميًا لتكون ذراع "الدواء الوهمي" على افتراض أنها غير فعالة. ثم سجّل المؤلفون "شكوكهم بشأن التعمية، وعدم اليقين حول ما إذا كان يمكن اعتبار 15 mg من أزرق الميثيلين يوميًا دواءً وهميًا أم لا." يلوّن أزرق الميثيلين البول بالأزرق المخضر، ولذلك كان كل مريض في الدراسة التبادلية يتناول صباغًا ذا أثر مرئي خلال الفترتين. وإذا لم تكن الجرعة المنخفضة خاملة، فقد قارنت التجربة بين جرعتين فعالتين.

واختبرت تجربة أقصر 15 mg يوميًا مقابل دواء وهمي فعلي لدى حالات مرض اكتئابي شديد على مدى ثلاثة أسابيع، وشملت 35 مريضًا، ووجدت تحسنًا أكبر بدرجة ذات دلالة إحصائية مع أزرق الميثيلين. ثلاثة أسابيع وخمسة وثلاثون مريضًا تمثل إشارة حقيقية، لكنها محدودة.

التجربة التبادلية في الاضطراب ثنائي القطب: أقوى الأدلة البشرية

أكثر التجارب إفادة هي دراسة عام 2017 التي أجراها Alda وزملاؤه، والمسجلة باسم NCT00214877. شملت الدراسة سبعة وثلاثين مشاركًا مصابين بالاضطراب ثنائي القطب من النوع I أو II، وكان جميعهم يتناولون لاموتريجين بوصفه مثبت المزاج الرئيسي لديهم، وكان لدى معظمهم أعراض متبقية خفيفة أو متوسطة. كان التصميم تبادليًا مزدوج التعمية، بجرعة 15 mg يوميًا لمدة ثلاثة أشهر مقابل 195 mg يوميًا لمدة ثلاثة أشهر، بترتيب عشوائي. ويذكر المؤلفون سبب استخدام الجرعة المنخفضة للمقارنة بوضوح: "اخترنا هذا التصميم لأن أزرق الميثيلين يغيّر لون البول، ولذلك لم يكن بإمكاننا استخدام دواء وهمي تقليدي."

في تحليل المرضى الذين أكملوا الدراسة وعددهم 27:

• تحسن الاكتئاب بدرجة أكبر مع الجرعة الأعلى، بحجم تأثير 0.71 على مقياس Hamilton لتقييم الاكتئاب (95% CI 0.15 إلى 1.25، P = 0.034) و0.80 على مقياس Montgomery-Asberg لتقييم الاكتئاب (95% CI 0.27 إلى 1.30، P = 0.020).
• تحسن القلق بدرجة أكبر مع الجرعة الأعلى، بحجم تأثير 0.79 على مقياس Hamilton لتقييم القلق (95% CI 0.22 إلى 1.33، P = 0.028). وكانت بنود القلق النفسي هي التي حملت التأثير؛ أما القلق الجسدي فلم يبلغ الدلالة الإحصائية إلا في تحليل نية العلاج.
• ظلت أعراض الهوس منخفضة ومستقرة، من دون تحوّل نحو الهوس الخفيف أو الهوس.
• لم يتغير الأداء المعرفي في أي من المهام الست، بما في ذلك التعلم اللفظي والوظيفة التنفيذية وذاكرة الاسترجاع.

انسحب عشرة من أصل 37 مشاركًا، أحدهم بسبب البول الأزرق، وآخر بسبب زيادة القلق، وثالث بعد تدهور سريري. كانت الآثار الجانبية عابرة وخفيفة، ومعظمها حرقة في المسالك البولية وإسهال وغثيان وصداع. وكان ما بين 20 و27 مشاركًا يتناولون مضادًا للاكتئاب أو مضادًا للذهان طوال الدراسة، ولم تُسجّل التجربة أي سمّية سيروتونينية.

لم تكن الفئة المدروسة مصابة باكتئاب شديد. كانت الدرجات الأساسية 12.7 على مقياس Montgomery-Asberg، الذي يصل إلى 60، و7.6 على مقياس Hamilton ذي البنود الـ17: أي أعراض متبقية لدى مرضى مستقرين، وليس اضطراب الاكتئاب الشديد. وتعدّ مراجعة منهجية مستقلة لعام 2021 لعلاج القلق في الاضطراب ثنائي القطب في مرحلة الهدأة هذه التجربة واحدة من دراستين دوائيتين فقط أظهرتا نتيجة إيجابية للقلق من أصل عشر تجارب عشوائية جرى فحصها، وتشير إلى أن ارتفاع معدل الانسحاب والآثار الجانبية الملحوظة ربما أضعفا التعمية.

التجربة البشرية المضبوطة الوحيدة للقلق

لم تكن أول تجربة بشرية مضبوطة لأزرق الميثيلين والقلق تجربة علاجية، بل تجربة لترسيخ الذاكرة. جند Telch وزملاؤه بالغين لديهم خوف واضح من الأماكن المغلقة، وأكمل كل منهم ست تجارب تعرّض مدة كل منها خمس دقائق داخل حجرة مغلقة. وبعد ذلك مباشرة، وبعد ذلك فقط، تلقوا 260 mg من أزرق الميثيلين أو دواءً وهميًا، مع تعمية مزدوجة. وقاس الاختبار المتكرر بعد شهر في حجرة مختلفة ما إذا كان الخوف قد عاد.

انقسمت النتائج بحسب حالة المشاركين. فالذين أنهوا جلسة التعرّض بمستوى منخفض من الخوف احتفظوا بهذا التحسن بدرجة أفضل بكثير مع أزرق الميثيلين، بينما كان أداء الذين ظلوا خائفين في نهاية الجلسة أسوأ من الدواء الوهمي. يبدو أن الدواء يضخّم أي تعلّم حدث بالفعل، ولذلك فإن جلسة رسّخت الخوف أدت إلى مزيد من الخوف. وتحسنت الذاكرة السياقية بصرف النظر عن ذلك، ما يؤكد أن الدواء وصل إلى الدماغ. وأنتجت الجرعة نفسها في البروتوكول نفسه نتائج متعاكسة اعتمادًا على متغير واحد، وهو موضوع كيف تحدد جودة جلسة التعرّض هذه النتيجة.

تجربة اضطراب ما بعد الصدمة وتقييم مستقل

كانت المتابعة الأكبر هي التجربة العشوائية التي أجراها Zoellner وزملاؤه لدى مرضى اضطراب ما بعد الصدمة المزمن، والمسجلة باسم NCT01188694. تلقى اثنان وأربعون مريضًا خمس جلسات يومية من التعرّض التخيلي أعقبتها 260 mg من أزرق الميثيلين، أو الجدول نفسه مع دواء وهمي، أو أُدرجوا في قائمة انتظار تلقت لاحقًا العلاج القياسي بالتعرّض المطوّل.

في النتيجة الأساسية، وهي مقياس أعراض اضطراب ما بعد الصدمة الذي قيّمه مُقيّم مستقل، لم يختلف أزرق الميثيلين عن الدواء الوهمي. وتُظهر النتائج المنشورة في السجل درجات بعد العلاج بلغت 17.10 مع أزرق الميثيلين مقابل 14.67 مع الدواء الوهمي، بعد أن تحسنت المجموعتان من نحو 32 عند خط الأساس. كان الفرق لصالح الدواء الوهمي.

واتجهت نتيجتان ثانويتان في الاتجاه الآخر. فقد صُنّف عدد أكبر من المرضى الذين تلقوا أزرق الميثيلين على أنهم مستجيبون للعلاج، مع عدد لازم للعلاج قدره 7.5، وتحسنت جودة الحياة بحجم تأثير 0.58. واعتمدت الفائدة على سعة الذاكرة العاملة بدلًا من التغيرات في المعتقدات المرتبطة بالصدمة.

ثم صنفت مراجعة منهجية لعام 2023 للتعديل الدوائي للذاكرة في العلاج النفسي المرتكز على الصدمة أزرق الميثيلين ضمن العوامل التي لم تُظهر تأثيرًا ذا دلالة إحصائية في خفض أعراض اضطراب ما بعد الصدمة. وهذه هي القراءة المستقلة الحالية: لم يُثبت عدم فعاليته، ولم تُثبت فعاليته، والأدلة ليست قوية بما يكفي لاستخدامه خارج بروتوكول بحثي.

ما الذي يميّز الفئات المدروسة

اقرأ العمود الأخير في ضوء العمود الثاني، لا في ضوء الملخص.

لم تختبر أي من هذه التجارب أزرق الميثيلين علاجًا مستقلًا لاضطراب الاكتئاب الشديد، ولا يسرد ClinicalTrials.gov أي دراسة تدخلية أحدث في اضطراب اكتئابي أو اضطراب قلق من الدراستين المذكورتين أعلاه، اللتين سُجلتا في 2003 و2009. وأي شخص يصف أزرق الميثيلين بأنه مضاد اكتئاب مثبت يصف فرضية ذات آلية معقولة تدعمها تجربة إيجابية صغيرة واحدة. ولم تُبلغ أي تجربة عن تحوّل إلى الهوس.

مخاطر التداخل هي سبب ضرورة الحذر

يثبط أزرق الميثيلين MAO-A. وهذا ما يجعله مثيرًا للاهتمام في اضطرابات المزاج، وهو أيضًا ما يجعله خطيرًا عند استخدامه إلى جانب أدوية سيروتونينية أخرى، بما فيها معظم مضادات الاكتئاب. فإضافة مثبط MAO إلى مثبط لإعادة الامتصاص ترفع النشاط السيروتونيني عبر مسارين مختلفين، ويمكن أن يسبب الجمع بينهما سمّية السيروتونين، التي قد تكون قاتلة في بعض الحالات.

يحمل المنتج الوريدي تحذيرًا مؤطرًا بشأن ذلك. وقد حذرت FDA من هذا التداخل في 2011، ثم ضيقت لاحقًا نطاق التركيز ليشمل الإعطاء الوريدي وبعض مضادات الاكتئاب تحديدًا. كما يُستخدم أزرق الميثيلين مكوّنًا في بعض منتجات تسكين آلام المسالك البولية، وهي الطريقة التي ظهرت بها حالة فموية واحدة على الأقل لدى مريض كان يتناول عدة أدوية سيروتونينية. ويشرح دليل التداخلات الدوائية المخاطر بحسب فئة الدواء وطريق الإعطاء.

لا تناقض أي من تجربتي المزاج هذا القلق، لكن أيًا منهما لا يحسمه أيضًا. فقد أُجريتا على مرضى كان معظمهم يتناولون أدوية نفسية إضافية، ولم تُسجل أي منهما سمّية سيروتونينية، وهو أمر مطمئن ضمن تجارب صغيرة وخاضعة للمراقبة وبها معايير استبعاد، لكنه لا يشكل هامش أمان للجمع الذاتي بين الأدوية. تظهر سمّية السيروتونين على شكل هياج أو ارتباك، وحمى أو تعرق شديد، وتسارع ضربات القلب، ورعاش، وتيبس عضلي، ونفضات لا إرادية، وليست حالة ينبغي تقييمها في المنزل.

ما علاقة درجة نقاء المنتج بالأمر

قد تختلف زجاجتان تحملان الملصق نفسه في المواد الأخرى الموجودة فيهما. ويمكن للمشتري التحقق من المطابقة لدستور USP، أما المنتج غير المطابق فمن المرجح أن يكون مادة بدرجة مخصصة للمنسوجات، وقد يحتوي على شوائب عضوية مثل Azure B وAzure C، ومذيبات متبقية، ومعادن ثقيلة بمستويات تحدّ منها المواصفات الدوائية.

معظم البائعين الذين يستخدمون عبارة "مختبر من جهة خارجية" يفحصون المعادن الثقيلة فقط ولا شيء غير ذلك، ثم يعرضون تلك اللوحة المفردة وكأنها تحقق كامل المواصفات. تختبر Blupreme كامل مواصفات USP: الهوية، والنقاوة، والشوائب العضوية، والمذيبات المتبقية، والشوائب العنصرية، والمتبقي بعد الإشعال، والحدود الميكروبية، والسموم الداخلية البكتيرية، كما تنشر شهادة التحليل لكل دفعة. ويعني قراءة إحدى هذه الشهادات بصورة صحيحة التحقق من رقم الدفعة والمختبر والطرق والحدود، بدلًا من الاكتفاء بالبحث عن علامة نجاح.

الخلاصة المباشرة

تجربة الاضطراب ثنائي القطب هي أقوى الأدلة البشرية، وتُظهر تأثيرًا إضافيًا متوسطًا على الأعراض المتبقية لدى فئة مستقرة ذات أعراض خفيفة. أما تجربة الاكتئاب الشديد فمدتها ثلاثة أسابيع وتضم خمسة وثلاثين مريضًا. وتُظهر تجربة رهاب الأماكن المغلقة تأثيرًا حقيقيًا في ترسيخ الذاكرة يمكن أن يعمل في أي من الاتجاهين. ولم تتكرر النتيجة الأساسية في تجربة اضطراب ما بعد الصدمة. ولم يُختبر شيء أحدث منذ ذلك الحين.

هذا هو الشكل الذي تبدو عليه آلية واعدة قبل أن تصبح علاجًا، وهو أيضًا الشكل الذي يبدو عليه مركّب يُباع اعتمادًا على قوة آليته بدلًا من قوة نتائجه. إذا كنت تتناول مضاد اكتئاب موصوفًا، أو مثبط MAO، أو دواءً أفيونيًا، أو أي دواء سيروتونيني آخر، فيجب أن تأتي هذه القائمة في بداية النقاش، قبل أي سؤال عن الجرعة. تفهرس مكتبة الأبحاث الكاملة التجارب والدراسات التجريبية التي تستند إليها هذه الادعاءات. ابدأ بـنظرة عامة على الآثار الجانبية وموانع الاستعمال ومراجعة ما تدعمه الأبحاث البشرية، واقرأ الأدلة المتعلقة بالاضطراب ثنائي القطب تحديدًا إذا كان هذا هو تشخيصك. لا توقف دواءً موصوفًا لإفساح المجال لدواء تجريبي.