Xanh methylen cho ngưng thở khi ngủ và ngáy: kiểm chứng tuyên bố

Một tuyên bố được lan truyền trên các diễn đàn về giấc ngủ thường có dạng như sau. Người ta nói xanh methylen cải thiện việc sử dụng oxy trong tế bào, và sau vài ngày dùng nó, họ hết ngáy, không còn tỉnh giấc vì thở hổn hển, và bắt đầu thở suốt đêm mà không cần mặt nạ. Cơ sở dược lý gắn với tuyên bố này không phải là bịa đặt. Xanh methylen thực sự có tương tác với quá trình chuyển electron trong ty thể. Nhưng lập luận ấy bỏ qua một bước: ngưng thở khi ngủ là một trục trặc cơ học của đường thở trên, và việc thay đổi cách tế bào xử lý oxy không làm thay đổi việc họng có duy trì thông thoáng hay không.

Khoảng cách này phân tách ba điều thường được nói đến như thể là một: tình trạng bệnh, các phép đo xác định tình trạng đó, và trải nghiệm được kể lại về một đêm ngủ tốt hơn.

Tình trạng này là vấn đề của đường dẫn khí

Trong khi ngủ, các cơ giữ họng mở giãn ra. Ở một số người, đường thở hẹp đến mức không khí đi qua làm mô mềm rung động, và sự rung động đó chính là ngáy. Ở những người khác, đường thở đóng hoàn toàn trong mười giây hoặc lâu hơn, gọi là ngưng thở, hoặc hẹp đến mức lưu lượng khí giảm và oxy giảm, gọi là giảm thở. Biến cố kết thúc khi oxy giảm và carbon dioxide tăng gây ra một lần thức tỉnh ngắn; trương lực cơ được khôi phục, đường thở mở ra, và người đó ngủ trở lại.

Các yếu tố liên quan thuộc về giải phẫu và hành vi. Hình dạng hàm, gốc lưỡi, chu vi cổ, độ thông thoáng của mũi, tư thế cơ thể, rượu, thuốc an thần và độ sâu của giấc ngủ đều làm thay đổi tần suất đường thở đóng lại. Một loại thuốc làm tế bào xử lý oxy khác đi không nằm trong danh sách đó. Đây là lý do lời giải thích về cơ chế, dù từng phần có chính xác đến đâu, cũng không thể áp dụng sang vấn đề này. Nó mô tả một hệ thống khác.

Khảo sát giấc ngủ đếm những gì, và không đếm những gì

Đa ký giấc ngủ ghi lại lưu lượng khí ở mũi và miệng, nỗ lực hô hấp qua các đai quanh ngực và bụng, độ bão hòa oxy qua đầu dò ở ngón tay, âm thanh ngáy, tư thế cơ thể, và hoạt động điện của não cùng các kênh ghi chuyển động mắt và hoạt động cơ cằm để có thể chấm điểm các giai đoạn ngủ và những lần thức tỉnh. Xét nghiệm ngưng thở khi ngủ tại nhà rút gọn những phép đo này, thường chỉ còn lưu lượng khí, nỗ lực hô hấp, đo độ bão hòa oxy và tư thế.

Các kênh đo đó cho ra những con số. Chỉ số ngưng thở–giảm thở là số lần ngưng thở và giảm thở trong mỗi giờ ngủ. Chỉ số giảm bão hòa oxy đếm số lần độ bão hòa giảm mỗi giờ. Chỉ số thức tỉnh đếm số lần giấc ngủ bị gián đoạn mỗi giờ. Bên cạnh đó, khảo sát còn báo cáo tổng thời gian ngủ, hiệu suất giấc ngủ, thời gian thức sau khi đã vào giấc, và thời gian ở từng giai đoạn ngủ.

Đây là điểm quan trọng khi đánh giá bất kỳ tuyên bố điều trị nào. Mỗi con số này đều đo một điều đã xảy ra trong một đêm cụ thể. Không con số nào đo xu hướng xẹp của đường thở. Xu hướng đó được suy ra từ đêm được đo, và suy luận chỉ đáng tin đến mức đêm ấy có tính đại diện.

Số biến cố cũng không ổn định. Một người nằm nghiêng trong phần lớn thời gian ban đêm sẽ có ít biến cố được ghi nhận hơn. Tư thế cơ thể, giai đoạn ngủ, nghẹt mũi, việc uống rượu gần đây, thay đổi cân nặng, loại cảm biến lưu lượng khí và quy tắc chấm điểm đều làm thay đổi kết quả; đêm đầu tiên trong phòng thí nghiệm thường tệ hơn đêm thứ hai. Dù một tuyên bố điều trị cần thêm điều gì, nó vẫn phải có thiết kế đứng vững trước thực tế rằng hai đêm liên tiếp ở cùng một người chưa được điều trị có thể cho kết quả khác nhau.

Một đêm ngủ tốt hơn không phải là một thay đổi được đo lường

Những triệu chứng khiến người ta hành động là các cảm nhận: ngáy giảm, không còn thở hổn hển, tôi ngủ ngon hơn, tôi có nhiều năng lượng hơn. Đây là những trải nghiệm có thật, nhưng cũng là những thước đo kém về tắc nghẽn đường thở.

Thang đo buồn ngủ Epworth yêu cầu một người đánh giá khả năng mình ngủ gật trong tám tình huống thường ngày. Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh hỏi về tháng vừa qua. Cả hai đều là lời tự thuật của một người về chính mình, nên vừa dễ điền vừa dễ thay đổi mà vấn đề nền tảng không thay đổi. Người ta tìm cách điều trị khi cảm thấy tệ nhất, vì vậy phép đo đầu tiên đã thiên về phía xấu, và lần đo tiếp theo thường có vẻ tốt hơn chỉ vì lý do đó. Bất kỳ ai biết mình đã dùng một phương pháp điều trị đều kỳ vọng sẽ cải thiện.

Có những cách cụ thể khiến một đêm ngủ tốt hơn mà đường thở không thay đổi. Một lần thức tỉnh làm giấc ngủ phân mảnh có thể xảy ra mà độ bão hòa oxy không giảm nhiều, và một đêm ngủ sâu có ít lần như vậy hơn. Một người tình cờ nằm nghiêng cả đêm sẽ có ít biến cố được ghi nhận hơn. Không điều nào trong số này là lừa dối; đó là lý do thông thường khiến lời tự thuật và các khảo sát được chấm điểm không khớp nhau.

Xanh methylen thực sự tác động ở đâu

Xanh methylen là một chất nhuộm oxy hóa–khử. Nó nhận và cho electron, và có thể vận chuyển chúng từ các phần của chuỗi vận chuyển electron đến cytochrome c. Trong ty thể não được phân lập, nó làm tăng sản xuất ATP và khôi phục điện thế màng khi phức hợp I hoặc phức hợp III bị ức chế. Trong tế bào gan chuột, nó bảo vệ các tế bào có quá trình vận chuyển electron bị hai loại thuốc chặn lại; còn trong tế bào hình sao bị thiếu cả glucose lẫn oxy, nó cải thiện hô hấp tế bào.

Khi đọc kỹ chi tiết, bức tranh lại khác. Trong chính các ty thể não đó, xanh methylen làm tăng tạo hydrogen peroxide và tăng tiêu thụ oxy lúc nghỉ, trong khi không làm thay đổi hô hấp được kích thích bởi ADP. Một ty thể tiêu thụ nhiều oxy hơn khi ở trạng thái nghỉ không có nghĩa là tạo ra nhiều năng lượng hơn. Trong ty thể gan chuột cống được phân lập, nồng độ tăng dần làm giảm tỷ số kiểm soát hô hấp và gây trương phồng, hiện tượng mà các tác giả mô tả là sự mất ghép cặp của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Xanh methylen không đơn giản làm hô hấp hiệu quả hơn; nó thay đổi sự ghép cặp giữa tiêu thụ oxy và sản lượng ATP, theo hướng phụ thuộc vào nồng độ.

Cách giải thích kinh điển rằng xanh methylen ức chế tín hiệu nitric oxide cũng không đơn giản như thường được kể. Trong tế bào cơ trơn động mạch phổi được nuôi cấy, sự ức chế tích lũy GMP vòng do các chất giãn mạch nhóm nitro và yếu tố giãn mạch có nguồn gốc nội mô gây ra được tái hiện bằng cách tạo superoxide, và bản thân xanh methylen cũng tạo superoxide. Trong tế bào nội mô được nuôi cấy khi không có glucose, nồng độ trên khoảng 5 micromolar làm tăng stress oxy hóa nội bào. Một bài tổng quan về các tài liệu liều–đáp ứng mô tả mô hình này là hormesis, tức đáp ứng hai chiều theo liều: liều trung gian làm tăng hoạt tính cytochrome oxidase, còn liều cao hơn làm giảm hoạt tính đó. Hướng tác động đảo ngược khi liều tăng.

Hai phép đo nữa cũng cho thấy điều tương tự. Ở chó, xanh methylen làm thay đổi tỷ số lactate/pyruvate trong máu động mạch, một dấu chỉ của trạng thái oxy hóa–khử của mô, và về cơ bản không làm thay đổi cung lượng tim, nhịp tim hay huyết áp động mạch. Ở những người tình nguyện được dùng xanh methylen qua đường tĩnh mạch, lưu lượng máu toàn não giảm chứ không tăng, điều khó dung hòa với quan niệm rằng thuốc đưa thêm oxy đến não.

Một thay đổi sinh hóa đo được nhưng không có thay đổi chức năng tương ứng là điều mà một tuyên bố phải vượt qua, chứ không phải bằng chứng cho thấy tuyên bố ấy đã được xác lập.

Ba lập luận không lấp được khoảng cách

Lập luận đầu tiên liên quan đến mũi. Mũi bị tắc khiến người ta chuyển sang thở bằng miệng, và thở bằng miệng làm ngáy nặng hơn, nên rất dễ nghĩ rằng điều trị triệu chứng ở mũi sẽ cải thiện toàn bộ vấn đề. Độ thông thoáng của mũi là một yếu tố góp phần vào rối loạn hô hấp khi ngủ. Nó không phải là sự xẹp đường thở. Tắc nghẽn trong ngưng thở khi ngủ xảy ra phía sau khẩu cái mềm và ở gốc lưỡi, nằm sau mũi trên đường đi của luồng khí, và không có gì trong các nghiên cứu đã công bố về xanh methylen cho thấy nó mở được những cấu trúc đó.

Lập luận thứ hai là lập luận về ty thể, cũng là lập luận thường gặp nhất. Việc tế bào sử dụng oxy hiệu quả hơn là một nhận định về chuyển hóa mô. Ngưng thở là một nhận định về dòng khí. Trong một biến cố tắc nghẽn, oxy trong máu động mạch giảm vì không khí đã ngừng lưu thông, chứ không phải vì tế bào không chịu sử dụng oxy. Vận chuyển electron tốt hơn bên trong ty thể không mở lại hầu họng đã đóng, và nếu xanh methylen làm tăng tiêu thụ oxy lúc nghỉ mà không thay đổi hô hấp ghép cặp, thì câu hỏi đặt ra trong một đêm thiếu oxy là về nhu cầu, chứ không phải nguồn cung.

Lập luận thứ ba là trải nghiệm cá nhân. Một người thử xanh methylen không thể tự tiến hành thử nghiệm làm mù trên chính mình, và với thuốc này, vấn đề đặc biệt nghiêm trọng: đây là một chất nhuộm có màu rất rõ. Nước tiểu chuyển sang màu xanh, và mồ hôi cùng nước mắt cũng có thể như vậy. Xanh methylen còn là một chất ức chế monoamine oxidase A mạnh và thuận nghịch, làm thay đổi cách ruột xử lý các amin trong thức ăn khi dùng qua đường uống và có nguy cơ tương tác đã được ghi nhận với thuốc tác động lên serotonin. Một tác dụng kích thích kiểu đó rất dễ được cảm nhận là ngủ tốt hơn, dù đường thở không thay đổi.

Không điều nào trong số này có nghĩa là một người hiểu sai về những đêm ngủ của mình. Chúng cho thấy một báo cáo về đêm ngủ tốt hơn cần có phép đo đi kèm trước khi trở thành tuyên bố về ngưng thở.

Tuyên bố đó cần chứng minh điều gì

Nói rõ ra, một tuyên bố đáng tin cậy cần có những điều sau.

Chẩn đoán được xác nhận bằng khảo sát giấc ngủ đã chấm điểm trước khi bắt đầu điều trị, kèm mức độ nặng, để có cơ sở so sánh.
Nhóm đối chứng đồng thời, được phân nhóm ngẫu nhiên. Vì số biến cố tự biến động, một loạt quan sát trước–sau không có đối chứng không thể tách tác động điều trị khỏi sự biến động đó. Thiết kế bắt chéo là lựa chọn hấp dẫn nhưng cũng có vấn đề riêng: màu nước tiểu là dấu hiệu rõ ràng cho biết người tham gia đang ở giai đoạn nào.
Mô tả thẳng thắn về việc làm mù. Thử nghiệm một hợp chất có màu nhìn thấy được phải nói rõ cách xử lý việc người tham gia có thể nhận ra mình thuộc nhóm nào; giả dược có màu tương ứng là một cách giải quyết.
Tiêu chí đánh giá chính khách quan: thay đổi số biến cố mỗi giờ, hoặc chỉ số giảm bão hòa oxy, so với ban đầu. Điểm bảng câu hỏi nên nằm trong danh sách tiêu chí phụ, nơi chúng có thể được báo cáo trung thực mà không phải gánh vai trò chứng minh tuyên bố.
Đủ số đêm được ghi lại để bao quát biến thiên giữa các đêm, thường có nghĩa là hơn một đêm cho mỗi điều kiện.
Mức độ tuân thủ được đo lường thay vì mặc định.
Báo cáo an toàn phù hợp với quần thể nghiên cứu, trong đó có những người dùng thuốc tác động lên serotonin.
Kế hoạch về kết quả đánh giá và phân tích được ấn định trước khi thu thập dữ liệu.

Bài viết này có kèm một phiếu mà bạn có thể điền để đối chiếu với bất kỳ tuyên bố cụ thể nào: phiếu so sánh kết quả. Tệp HTML độc lập này cũng hoạt động ngoại tuyến khi được lưu và mở trong trình duyệt.

Nếu một thử nghiệm báo cáo mức giảm đáng kể số biến cố mỗi giờ ở những người đã được xác nhận mắc bệnh, đó sẽ là một kết quả đáng chú ý, và sẽ cần lời giải thích về cách một hợp chất tác động lên quá trình chuyển electron lại tác động được đến hầu họng.

Các bài đọc liên quan trong loạt bài này: bằng chứng về xanh methylen và giấc ngủ, đề cập đến mất ngủ và thời điểm dùng, cùng trường hợp tương tự về xanh methylen trong COPD và tình trạng oxy thấp. Hai trang quan trọng nếu bạn đang áp dụng thông tin này vào thực tế là: xanh methylen ảnh hưởng thế nào đến phép đo độ bão hòa oxy qua mạch nảy và các xét nghiệm, vì chất nhuộm trong máu làm thay đổi kết quả mà một số thiết bị báo cáo, và danh sách câu hỏi nên trao đổi với bác sĩ về xanh methylen.

Nên làm gì thay thế, và một điều đáng kiểm tra

Không điều nào ở trên là lý do để ngừng liệu pháp áp lực đường thở dương hoặc bỏ qua khảo sát giấc ngủ để chẩn đoán. Những phương pháp đó vẫn là tiêu chuẩn tham chiếu, và một đêm sử dụng máy tạo ra những số đo mà thực phẩm bổ sung không thể cung cấp.

Nếu bạn đang dùng xanh methylen vì lý do khác và ngủ không tốt, hãy đo lường giấc ngủ thay vì suy đoán. Hãy hỏi các con số: có bao nhiêu biến cố mỗi giờ, chỉ số giảm bão hòa oxy, thời gian có độ bão hòa dưới chín mươi phần trăm là bao lâu, và chỉ số thức tỉnh. Đó là những giá trị mà một phương pháp điều trị phải làm thay đổi.

Yếu tố duy nhất mà người mua thực sự có thể xác minh là thành phần của sản phẩm. Độ tinh khiết là điểm phân biệt giữa nguyên liệu đáp ứng tiêu chuẩn dược điển và nguyên liệu không đáp ứng; con đường thực tế để đạt độ tinh khiết cao nhất hiện có là tuân thủ chuyên luận về xanh methylen của Dược điển Hoa Kỳ. Nhiều người bán tuyên bố tuân thủ chuyên luận đó nhưng chỉ kiểm nghiệm kim loại nặng rồi dừng lại. Blupreme hợp tác với một nhà sản xuất dược phẩm, kiểm nghiệm toàn bộ tiêu chuẩn, bao gồm định tính, độ tinh khiết, tạp chất hữu cơ, dung môi tồn dư, tạp chất nguyên tố, cặn sau nung, giới hạn vi sinh và nội độc tố vi khuẩn, đồng thời công bố phiếu phân tích đầy đủ cho từng lô. Tài liệu đó cho bạn biết nguyên liệu chứa những gì. Nó không cho bạn biết rằng nguyên liệu ấy điều trị ngưng thở khi ngủ.