Метиленовий синій у шлунково-кишковій ендоскопії та хромоендоскопії

Дві сині рідини мають спільну молекулу — і майже нічого більше. В ендоскопічному кабінеті лікар розпилює розведений метиленовий синій на слизову оболонку товстої кишки, щоб легше побачити плоскі ураження. Удома хтось додає сині краплі з флакона, придбаного в роздріб, у воду як частину оздоровчої рутини. Плутати ці два випадки — концептуальна помилка, а не лише помилка дозування: один є діагностичною процедурою візуалізації із застосуванням клінічних препаратів, інший — споживчим продуктом. Ця стаття пояснює ендоскопічне застосування, де барвник допомагає бачити, а не лікує те, що виявлено. Ширший огляд усталених та експериментальних медичних застосувань наведено в огляді метиленового синього в медицині.

Поверхневе забарвлення: вітальний барвник, а не маркер

Візуалізацію за допомогою барвника під час ендоскопії називають хромоендоскопією. Метиленовий синій забезпечує те, що патологи називають вітальним або абсорбційним забарвленням: живі всмоктувальні клітини епітелію поглинають барвник у цитоплазму, тому здорова слизова оболонка забарвлюється відносно рівномірно, тоді як ділянки з дисплазією, запаленням або злоякісними змінами поглинають менше барвника чи забарвлюються нерівномірно. Контраст виявляє структуру слизової оболонки, яку можна не помітити лише при білому світлі, зокрема плоскі ураження.

Цей механізм відрізняється від дії індигокарміну — іншого класичного барвника для хромоендоскопії. Індигокармін майже не всмоктується; він накопичується в ямках і борознах та підкреслює рельєф поверхні. Це контрастне, а не вітальне забарвлення. В оглядах обидва барвники часто об’єднують у категорію хромоендоскопії з барвниками, тому повідомлена перевага хромоендоскопії загалом не означає автоматично переваги саме метиленового синього.

Практичний протокол потребує ретельності. При хромоендоскопії всієї товстої кишки з метиленовим синім ендоскопіст через катетер посегментно розпилює барвник концентрацією приблизно 0.1%, чекає близько хвилини на його поглинання та відсмоктує надлишок перед оглядом. У протоколах прицільного огляду або огляду зі збільшенням трапляються концентрації до приблизно 0.5%, але 0.1% — стандартна концентрація для огляду всієї товстої кишки. Уся процедура потребує відмінного очищення кишківника та додаткового часу на маніпуляції. Ці недоліки спонукали до розробки лікарської форми, яка забарвлює товсту кишку ще до початку процедури.

Таблетка, що забарвлює зсередини

Lumeblue, також відомий як метиленовий синій MMX, — це пероральний препарат у формі таблеток із пролонгованим вивільненням, дозволений у ЄС як діагностичний засіб для поліпшення візуалізації колоректальних уражень під час скринінгової або наглядової колоноскопії. Дозвіл на продаж від серпня 2020 року описано в огляді лікарського засобу EMA. Доза становить вісім таблеток по 25 mg, загалом 200 mg, які ковтають цілими під час або після підготовки кишківника засобом на основі PEG увечері напередодні колоноскопії, послідовно за схемою 3-3-2.

Ключова особливість цієї розробки — матриця MMX. Її оболонка витримує дію шлункової кислоти й розпадається за pH близько 7 поблизу кінцевого відділу клубової кишки, після чого повільно вивільняє барвник, забезпечуючи тривалий і досить рівномірний контакт зі слизовою оболонкою товстої кишки. До початку колоноскопії товста кишка вже забарвлена. Отже, Lumeblue — це регульований діагностичний лікарський засіб із фіксованою дозою та визначеним показанням, що концептуально відрізняється і від розчину, який розпилює ендоскопіст, і від будь-якого роздрібного продукту для оздоровлення. Ці три препарати призначені для різних завдань і не є взаємозамінними; роздрібні розчини окремо розглянуто в посібнику щодо добавок і маркування.

Що показали дослідження виявлення уражень у товстій кишці

Найпереконливіші колоректальні дані саме щодо метиленового синього отримано в дослідженні III фази MB-MMX, про яке повідомили Repici та колеги (PubMed 30742834): 1,205 пацієнтів, які проходили скринінг або нагляд, рандомізували для отримання 200 mg MB-MMX або плацебо. Частота виявлення гістологічно підтверджених аденом або карцином становила 56.29% проти 47.81%, тобто абсолютна різниця дорівнювала приблизно 8.5 відсоткового пункту. Найвиразніші переваги спостерігалися для неполіпоподібних і дуже дрібних уражень, а для більших або поліпоподібних уражень значущої переваги не було.

Раніші дані щодо розпилення барвника походять переважно з нагляду при запальних захворюваннях кишківника, а не зі скринінгу осіб із середнім ризиком. Kiesslich та колеги рандомізували 165 пацієнтів із тривалим виразковим колітом для проведення звичайної колоноскопії або хромоендоскопії з 0.1% метиленовим синім і виявили відповідно 10 та 32 інтраепітеліальні неоплазії (PubMed 12671882). При коліті в межах IBD прицільні біопсії з розпиленням барвника також перевершували випадковий забір зразків у дослідженні Marion та колег (PubMed 18844620). Це результати нагляду при коліті, і їх слід розглядати саме в цьому контексті, разом з окремим матеріалом про метиленовий синій і запальні захворювання кишківника.

Ширші метааналізи свідчать на користь хромоендоскопії з барвниками для виявлення уражень, хоча в них переважно досліджували індигокармін: Кокранівський огляд 2016 року виявив вищі шанси знайти щонайменше одне неопластичне ураження (PubMed 27056645), а метааналіз Antonelli 2022 року, що охопив десять рандомізованих досліджень, повідомив про відносне збільшення частоти виявлення аденом приблизно на 20% (PubMed 35588768). Це корисні дані для оцінки методу загалом, але не докази, специфічні для метиленового синього.

Виявлення — не лікування

Усі наведені вище результати стосуються виявлення уражень, а не лікування раку. Lumeblue дозволений як діагностичний засіб, а в його реєстраційному дослідженні вимірювали частоту виявлення, а не відповідь пухлини на лікування, рецидиви чи виживаність. Формулювання самої EMA має умовний характер: краще виявлення може сприяти зниженню ризику раку, якщо виявлені ураження видаляють. Різницю у виявленні на 8.5 пункту не можна переформулювати як зниження ризику раку або смертності на 8.5%. Читачам, які оцінюють твердження про лікування, слід чітко розрізняти ці поняття, як пояснено в посібнику з порівняння лабораторних даних і даних за участю пацієнтів щодо метиленового синього та раку.

Для верхніх відділів шлунково-кишкового тракту докази слабші

При стравоході Барретта метиленовий синій забарвлює ділянки кишкової метаплазії в синій колір, що підказало можливість брати прицільні біопсії із забарвлених ділянок замість сліпого забору зразків у чотирьох квадрантах. Ранні результати одноцентрових досліджень виглядали перспективними, але більші й краще контрольовані дослідження не підтвердили переваги у виявленні дисплазії. Метааналіз дев’яти досліджень 2009 року не виявив статистично значущого додаткового виявлення кишкової метаплазії, дисплазії або дисплазії високого ступеня та раннього раку порівняно із систематичною біопсією (PubMed 19215918).

Настанови змінилися. Чинні рекомендації ACG, ESGE та ASGE щодо нагляду при стравоході Барретта рекомендують хромоендоскопію із застосуванням оцтової кислоти або електронну віртуальну хромоендоскопію, завжди разом зі структурованим Сіетлським протоколом біопсії, а не розпилення метиленового синього як заміну випадковим біопсіям. Отже, твердження, що настанови рекомендують хромоендоскопію, не означає, що вони рекомендують хромоендоскопію з метиленовим синім.

Синя подушка під ураженням

Синій шар, який видно під час ендоскопічної резекції слизової оболонки або підслизової дисекції, — це ще одне, третє поняття. У цьому випадку підняття забезпечує фізіологічний розчин або інша рідина, введена під ураження, щоб відокремити його від м’язового шару стінки; кілька крапель синього барвника додають, щоб фахівець бачив подушку, площину дисекції та глибокий край. Колір позначає, куди потрапив ін’єкційний розчин. Він нічого не говорить про метаплазію чи дисплазію, а його призначення — механічна безпека під час резекції. Цю тему разом з іншими хірургічними застосуваннями розглянуто в посібнику з хірургічних і діагностичних процедур.

Важливе застереження щодо безпеки: світло плюс барвник

Метиленовий синій є фотосенсибілізатором, і два дослідження змусили ендоскопістів замислитися. Olliver та колеги показали, що 0.5% метиленовий синій у поєднанні з ендоскопією в білому світлі посилював пошкодження ДНК у слизовій оболонці при стравоході Барретта за результатами кометного аналізу, тоді як барвник без світла цього не спричиняв (PubMed 12907012). Davies та колеги відтворили цю закономірність у товстій кишці: 0.1% метиленовий синій у поєднанні з білим світлом пошкоджував ДНК колоноцитів in vitro та in vivo, тоді як індигокармін — ні (PubMed 17172595).

Коректний висновок має вузькі межі: продемонстровано гостре пошкодження ДНК, а не виникнення раку. Жодне дослідження не показало, що хромоендоскопія з метиленовим синім спричиняє рак у пацієнтів. Однак у поєднанні зі слабкими доказами користі при стравоході Барретта цей генотоксичний сигнал, якого можна уникнути, зробив барвник непривабливим для такого застосування. Це одна з причин, чому настанови віддають перевагу іншим методам. Загальну інформацію щодо поводження з речовиною та побічних ефектів зібрано в довіднику з безпеки та побічних ефектів.

Після процедури: синій колір очікуваний

Метиленовий синій — сильний барвник, тому тимчасове синє або зелене забарвлення сечі та випорожнень після процедури є очікуваним ефектом барвника, а не ускладненням; сеча може виглядати зеленою, оскільки синій барвник змішується з жовтими пігментами сечі. Потрапляння барвника на шкіру залишає тимчасове синє забарвлення. Попри це заспокійливе пояснення, одне застереження залишається: нове поширене посиніння шкіри, що супроводжується утрудненим диханням або зміною свідомості, — це інша ситуація, ніж видиме поверхневе забарвлення, і вона потребує термінової оцінки, а не очікування, доки мине косметичний ефект. І останнє концептуальне застереження: ніколи не визначайте використаний барвник лише за кольором. Синій колір не ідентифікує метиленовий синій, оскільки інші засоби також забарвлюють тканини в синій.

Що варто запам’ятати

Розрізняйте три окремі категорії: поверхневе забарвлення завдяки поглинанню епітелієм, пероральні діагностичні препарати, що попередньо забарвлюють товсту кишку в межах дозволеного застосування, і підфарбовану підслизову рідину, що позначає площину резекції. Запитуйте, до якої категорії належить твердження, чи оцінювали докази виявлення або лікування та який саме препарат і яку концентрацію досліджували. Дослідження, на яких ґрунтуються ці відмінності, зібрано в бібліотеці досліджень метиленового синього.