Метиленовий синій і HBOT: чи додає гіпербаричний кисень користі?

Сторінка клініки пропонує метиленовий синій із HBOT для підвищення енергії, поліпшення когнітивних функцій або відновлення. Іноді додають панель червоного світла й називають комплекс поєднанням метиленового синього, червоного світла та гіпербаричного кисню. Сторінка посилається на мітохондрії, доставку кисню та кілька наукових публікацій. Ціну вказано за сеанс. Питання, яке варто поставити читачеві, вужче за те, чи здається кожна складова правдоподібною. Воно полягає в тому, чи хтось випробував саме це поєднання та виміряв додаткову користь порівняно з кожною складовою окремо.

Саме цьому питанню присвячено цей огляд. Комплекс охоплює до чотирьох втручань, параметри яких можна змінювати незалежно: тиск у барокамері, дозу кисню, лікарську форму й час застосування препарату та вплив світла. Докази щодо однієї складової не є доказами щодо всього комплексу, а найпереконливіший результат прямого дослідження поєднання вказує на посилення фотодинамічного знищення, а не на загальну стимуляцію мітохондрій.

Чотири втручання під однією назвою

Перше поняття — тиск. Клінічна гіпербарична оксигенація, яку зазвичай називають HBOT, означає дихання киснем високої концентрації під тиском, вищим за атмосферний. Зазвичай це близько 1.9–3.0 абсолютних атмосфер із періодами дихання киснем тривалістю приблизно 90–120 хвилин, включно з перервами на дихання повітрям. В одномісній барокамері тиск створюють киснем; у багатомісній — повітрям, а пацієнт дихає киснем через кисневий шолом або маску. Тиск і частка кисню змінюються окремо, тому словосполучення «м’яка гіпербарична терапія» без обох числових значень не визначає жодного з цих параметрів.

Друге поняття — доставка кисню. За тиску 2 атмосфери під час дихання чистим киснем вміст розчиненого в плазмі кисню значно перевищує норму на додачу до кисню, зв’язаного з гемоглобіном. Саме ця розчинена частка лежить в основі визнаних застосувань, як-от газова емболія та порушення життєздатності трансплантатів, наведених у переліку показань Undersea and Hyperbaric Medical Society. Вона ж зумовлює токсичні ефекти: баротравму вух і пазух, кисневу токсичність для легень, тимчасову короткозорість і судоми за вищого тиску кисню.

Третє поняття — лікарська форма. У темряві барвник бере участь в окисно-відновному циклі та діє як альтернативний переносник електронів: приймає електрони, утворюючи лейкометиленовий синій, і передає їх далі, циклічно відновлюючись, як пояснено в матеріалі про те, як метиленовий синій працює як посередник перенесення електронів. До цього належать конкретний препарат, шлях введення, доза в mg на kg і час застосування відносно сеансу в барокамері. Американська інструкція до ін’єкційного препарату передбачає лікування набутої метгемоглобінемії дозою 1 mg на kg згідно з інструкцією із застосування ProvayBlue, але ця доза не валідована для планових комбінованих сеансів.

Четверте поняття — вплив світла, який є лише в деяких пропозиціях. Червоне світло з довжиною хвилі 630–680 nm перекриває смугу поглинання барвника поблизу 664 nm і може запускати фотосенсибілізаційні реакції; ближнє інфрачервоне світло з довжиною хвилі 810 nm слабко активує барвник безпосередньо, як розглянуто в матеріалі про метиленовий синій і терапію червоним світлом. Довжина хвилі, опроміненість, енергетична експозиція та інтервал між застосуванням препарату й освітленням визначають режим, відповідно до посібника про довжину хвилі, опроміненість і геометрію. Червоне світло без цих числових значень — оптичний еквівалент гіпербаричної терапії без зазначення тиску.

Що насправді перевіряли дослідження поєднань

Жодне контрольоване дослідження за участю людей, знайдене для цього огляду, не демонструє додаткової системної користі від метиленового синього разом зі справжньою HBOT порівняно з обома складовими окремо. Наявні дані поділяються на три групи, і кожна відповідає на інше питання.

Найбільш прямий експеримент із поєднанням проведено in vitro. Bisland і колеги піддавали S. aureus і P. aeruginosa, у планктонній формі та в біоплівці, впливу барвника й відфільтрованого червоного світла в діапазоні 600–800 nm за наявності та відсутності чистого кисню під тиском 2 атмосфери, як описано в цьому дослідженні кисню у фотодинамічній терапії. Додавання кисню під тиском посилило знищення бактерій більш ніж на один десятковий порядок за 5 J на квадратний cm і більш ніж на два порядки за 10 J на квадратний cm. Це справжня додаткова користь кисню для фотодинамічної терапії в лабораторному посуді, а не доказ того, що кисень під тиском разом із барвником поліпшує когнітивні функції чи рівень енергії в людей.

Найближчий за задумом факторний експеримент на тваринах використовував нормобаричну гіпероксію, а не HBOT. Rodriguez і колеги розподілили щурів із 60-хвилинною оклюзією артерії між групами, що отримували повітря або кисень у поєднанні з розчинником-носієм або барвником у дозі 1 mg на kg, у цьому дослідженні відновлення після інсульту. Поєднання поліпшило функціональне відновлення порівняно з кожною складовою окремо, хоча об’єми інфаркту були подібними до групи, що отримувала лише барвник. Оскільки підвищений тиск не застосовували, це підтверджує взаємодію кисню й барвника, але не свідчить про те, чи додають 2–3 атмосфери щось понад дію самого кисню.

Повідомлення щодо людей обмежуються окремими клінічними випадками. Пацієнт віком 52 роки з тяжкою набутою метгемоглобінемією отримав кисень і внутрішньовенний барвник у дозі 1 mg на kg, а потім HBOT під тиском приблизно 2.2 атмосфери протягом 90 хвилин, як описано в цьому повідомленні про невідкладний клінічний випадок. Послідовне застосування заходів порятунку не дозволяє відокремити природний перебіг стану від ефектів барвника, кисню й тиску. На противагу цьому, у випадку, пов’язаному з дапсоном, 2.5 атмосфери протягом 2 годин дали незначний ефект, після чого барвник у дозі 1.5 mg на kg швидко подіяв, як повідомлено в цьому випадку послідовного лікування. Це свідчить проти заміни барвника на HBOT, але не перевіряє одночасну терапію. Часто цитовані роботи на мишах із використанням 810 nm досліджують барвник разом зі світлом узагалі без барокамери; вони індексовані як PMID 35059872 і PMID 31372913, тому не можуть підтвердити обґрунтованість протоколу з барокамерою.

Чому більше кисню разом з окисно-відновним барвником не означає автоматичної синергії

Сам окисно-відновний цикл барвника споживає кисень: у цьому метаболічному дослідженні внутрішньовенне введення барвника в мікромолярній концентрації збільшувало загальне споживання кисню організмом щурів приблизно наполовину, а відновлений барвник передавав електрони безпосередньо кисню. Його вплив на активні форми кисню залежить від субстрату: в ізольованих мітохондріях серця їх утворення зростало із субстратами комплексу I та знижувалося із сукцинатом (дослідження субстратів). Без світла залишаються дві можливі гіпотези: додатковий кисень підтримує повторне окиснення барвника там, де транспорт порушений, або посилює окиснювальний потік від циклічного перетворення барвника. Немає правила, за яким барвник стає сильнішим антиоксидантом зі зростанням тиску.

Додавання червоного світла змінює механізм. Фотоактивований барвник передає енергію або електрони кисню й утворює окиснювальні частинки, зокрема синглетний кисень, тому додатковий кисень і посилив знищення бактерій у лабораторному досліді. Та сама хімія ушкоджує й небажану мішень: у цьому дослідженні мітохондріальної фототоксичності освітлений барвник в ізольованих мітохондріях печінки щурів спричиняв утворення окисників, виснаження глутатіону, роз’єднання окиснення й фосфорилювання та зниження вироблення ATP. Продемонстрована синергія — це фотодинамічна цитотоксичність, придатна для знищення мікробів, а не для забезпечення здорових тканин енергією.

Безпека залежить від конкретної процедури, а не лише від барвника

Кожна складова потребує власного попереднього обстеження, а поєднання додає точки взаємодії, які не може охопити загальна сторінка про безпеку барвника.

Обстеження перед використанням барокамери починається з небезпек тиску й кисню: нелікованого пневмотораксу, обструктивного або бульозного захворювання легень, нездатності вирівнювати тиск у вухах, судом в анамнезі, нещодавніх операцій на грудній клітці або очах та імплантованих пристроїв. Протипожежні заходи мають бути закладені в організацію й оснащення процедури. Лист FDA щодо безпечного використання гіпербаричних пристроїв вимагає дотримання інструкцій виробника, заземлення, навчання персоналу, безперервного нагляду, технічного обслуговування пристроїв, недопущення заборонених електричних предметів і використання сумісного одягу відповідно до NFPA 99 та ASME PVHO-1. Світлову панель ніколи не можна просто заносити всередину барокамери з високим вмістом кисню; її сумісність має бути документально підтверджена в інструкціях до барокамери та програмі пожежної безпеки.

Обстеження перед застосуванням препарату ґрунтується на інструкції до барвника. Дефіцит G6PD є зазначеним в інструкції протипоказанням; барвник є інгібітором моноаміноксидази й має особливо виділене попередження про серотоніновий синдром у разі поєднання із серотонінергічними препаратами та деякими опіоїдами. Будь-які зміни в прийманні ліків має визначати лікар, який призначає лікування; також потрібно оцінити вагітність і функцію нирок та печінки. Барвник також спотворює показники пульсоксиметрії, тому, коли точність важлива, сатурацію потрібно визначати альтернативним методом. Ці відмінності важливі для читачів із низькими показниками кисню при захворюваннях легень або станами втоми, як-от ME/CFS.

Допуск барокамери FDA не означає, що агентство оцінювало поєднання метиленового синього з HBOT чи будь-який протокол для мітохондрій, когнітивних функцій або довголіття. Барокамери зазвичай є пристроями класу II, допущеними за процедурою 510(k) для показань, зазначених у їхньому власному маркуванні. Наведений вище лист FDA — повідомлення про безпеку, а не підтвердження ефективності.

Контрольний список доказів для поєднання: оригінальний матеріал цієї статті

Використовуйте цей список для перевірки наукової публікації або сторінки клініки. Надійний протокол містить письмові дані за кожним пунктом. Якщо хоча б одного пункту немає, твердження є недостатньо конкретизованим, а не перспективним.

Складові: модель барокамери та статус регуляторного допуску; одномісна чи багатомісна; точний тиск в абсолютних атмосферах; частка кисню, яким дихає пацієнт; час дихання киснем із перервами на повітря; загальний час у барокамері; кількість і частота сеансів. Конкретний препарат і лікарська форма; шлях введення; доза в mg на kg; максимальна сумарна доза; інтервал між введенням і сеансом у барокамері. Якщо використовується світло: довжина хвилі; опроміненість; енергетична експозиція; тривалість; час впливу відносно застосування барвника; а також розташування джерела всередині чи зовні барокамери з документально підтвердженою сумісністю з гіпербаричними умовами.

Групи порівняння: у дослідженні мають бути групи з поєднанням, із кожною складовою окремо та, в ідеалі, з імітаційним втручанням або стандартною допомогою, з рандомізацією та заздалегідь визначеним первинним результатом. Серія спостережень до й після застосування всього комплексу не дозволяє приписати користь саме поєднанню. Для сторінки клініки запитайте, які з цих груп насправді були в цитованих роботах. Посилання на дослідження лише барвника разом із дослідженнями лише HBOT — це складання поєднання за бібліографією, а не доказ синергії.

Результати: назвіть кінцеву точку, метод вимірювання та момент оцінювання. Функціональні шкали, об’єми ураження, кількість мікроорганізмів і бали симптомів — це різні твердження, що потребують різних інструментів. Зміни сурогатних показників під час сеансу, наприклад вищий показник на моніторі під час дихання киснем, не доводять тривалої користі.

Заходи безпеки: письмово задокументована перевірка захворювань легень, здатності вирівнювати тиск у вухах, судом в анамнезі, статусу G6PD, приймання серотонінергічних препаратів та опіоїдів, вагітності й функції нирок та печінки; безперервний нагляд підготовленого персоналу з гіпербаричної терапії; процедури на випадок баротравми й кисневої токсичності; план екстреної декомпресії; протипожежні заходи й перелік заборонених предметів; реєстрація небажаних явищ; а також чітко визначений план контролю кисню з урахуванням впливу барвника на пульсоксиметрію.

Якщо сторінка не може надати ці дані, застосуйте ту саму процедуру перевірки, яку використали б, щоб перевірити протокол, знайдений онлайн. Попросіть публікацію, у якій перевіряли саме цей комплекс, прочитайте, які групи в ній були, і не вважайте правдоподібний механізм виміряним результатом. Поєднання, яке звучить логічно, усе ще може бути неперевіреним, а в цьому випадку єдина перевірена взаємодія посилює саме ту хімію, яку найменше хотілося б спрямовувати на здорові тканини.