Метиленовий синій при депресії та тривозі: дані випробувань

Метиленовий синій давали психіатричним пацієнтам ще з 1890-х років, перевіряли в контрольованих випробуваннях із 1980-х і вивчали на тваринних моделях, які демонструють незвично чіткі криві залежності «доза — відповідь». Читач, який шукає «метиленовий синій депресія», знаходить усі три види доказів упереміш, без позначень, які їх розрізняють.

Це розмежування важливе. Усі контрольовані дані щодо настрою за участю людей — це два випробування й один лабораторний експеримент з експозицією, а обидва зареєстровані випробування завершилися понад десять років тому. У цій статті розглянуто результати кожного з них. Вона не рекомендує метиленовий синій для лікування розладів настрою.

Чому барвник потрапив у літературу про розлади настрою

Метиленовий синій був першою повністю синтетичною сполукою, яку застосували як ліки. Моноаміноксидаза А, скорочено MAO-A, розщеплює серотонін, а препарати, що її блокують, є визнаними антидепресантами. Рамсей, Данфорд і Гіллман виміряли вплив на очищену людську MAO-A і повідомили про константу інгібування близько 27 наномолярів та зворотне інгібування. Для MAO-B знадобилася більш ніж у п’ятдесят разів вища концентрація. Та сама молекула також пригнічує синтазу оксиду азоту й гуанілатциклазу, тому в огляді 2017 року Делпорт і колеги розглядають антидепресивну дію як спрямовану на кілька мішеней, а не як результат впливу на один рецептор.

Це пояснює, чому дані досліджень на тваринах водночас обнадійливі й незвичні. У щурів метиленовий синій спричиняє поведінку, подібну до ефекту антидепресантів, у тесті примусового плавання лише в певному діапазоні доз: Ероглу й Чаглаян виявили ефекти між 15 і 30 mg/kg та їх відсутність при 60 mg/kg, із такою самою перевернутою U-подібною кривою для поведінки, що свідчить про зниження тривоги. Мікроін’єкція в дорсальну навколоводопровідну сіру речовину діяла при 30 наномолях, але не за межами цього діапазону. Це гормезис, і криву такої форми не можна екстраполювати в бік вищих доз.

Випробування 1980-х і доза плацебо, яка могла ним не бути

Нейлор і колеги провели дворічне подвійне сліпе перехресне випробування за участю 31 пацієнта з біполярним розладом, порівнюючи 300 mg на добу з 15 mg на добу на тлі продовження прийому літію. Сімнадцять учасників завершили випробування, і на вищій дозі депресія була значно менш вираженою.

У дизайні є проблема, яку варто зрозуміти, бо вона повторюється. П’ятнадцять міліграмів на добу обрали для групи «плацебо», припускаючи, що ця доза неактивна. Потім автори зафіксували свої «сумніви щодо засліплення та невпевненість у тому, чи можна вважати 15 mg метиленового синього на добу плацебо». Метиленовий синій забарвлює сечу в синьо-зелений колір, тож кожен пацієнт у перехресному випробуванні в обидва періоди приймав барвник із видимою дією. Якщо низька доза не була інертною, випробування порівнювало дві активні дози.

У коротшому випробуванні за участю 35 пацієнтів із тяжким депресивним захворюванням протягом трьох тижнів порівнювали 15 mg на добу зі справжнім плацебо й виявили значно більше поліпшення на метиленовому синьому. Три тижні й тридцять п’ять пацієнтів — це справжній, але невеликий сигнал.

Перехресне випробування при біполярному розладі: найпереконливіші дані за участю людей

Найінформативніше випробування — дослідження 2017 року Алди й колег, зареєстроване як NCT00214877. Тридцять сім учасників із біполярним розладом I або II типу, усі приймали ламотриджин як основний стабілізатор настрою, більшість мали легкі або помірні залишкові симптоми. Дизайн був подвійним сліпим перехресним: 15 mg на добу протягом трьох місяців порівнювали зі 195 mg на добу протягом трьох місяців у випадковій послідовності. Автори прямо пояснюють, чому для порівняння обрали низьку дозу: «Ми обрали цей дизайн, тому що метиленовий синій змінює колір сечі, а отже, ми не могли використати традиційне плацебо».

В аналізі 27 пацієнтів, які завершили випробування:

Депресія зменшилася більше на вищій дозі: розмір ефекту становив 0.71 за шкалою оцінювання депресії Гамільтона (95% CI від 0.15 до 1.25, P = 0.034) і 0.80 за шкалою оцінювання депресії Монтгомері — Асберг (95% CI від 0.27 до 1.30, P = 0.020).
Тривога зменшилася більше на вищій дозі: розмір ефекту становив 0.79 за шкалою оцінювання тривоги Гамільтона (95% CI від 0.22 до 1.33, P = 0.028). Ефект визначали пункти, що оцінюють психічну тривогу; зміни соматичної тривоги досягли статистичної значущості лише в аналізі за принципом наміру лікувати.
Маніакальні симптоми залишалися слабко вираженими й стабільними, без переходу до гіпоманії чи манії.
Когнітивні показники не змінилися в жодному із шести завдань, зокрема на вербальне навчання, виконавчі функції та пам’ять на відтворення.

Десять із 37 учасників вибули: один через синю сечу, один через посилення тривоги й один після клінічного погіршення. Побічні ефекти були минущими й легкими, переважно печіння в сечових шляхах, діарея, нудота та головний біль. Протягом усього випробування від 20 до 27 учасників приймали антидепресант або антипсихотик, і випадків серотонінової токсичності не було зареєстровано.

Це не була група пацієнтів із тяжкою депресією. Початкові оцінки становили 12.7 за шкалою Монтгомері — Асберг із максимумом 60 і 7.6 за 17-пунктовою шкалою Гамільтона: залишкові симптоми в пацієнтів зі стабілізованим станом, а не великий депресивний розлад. Незалежний систематичний огляд 2021 року щодо лікування тривоги при біполярному розладі в ремісії відносить це випробування до лише двох фармакологічних досліджень із позитивним результатом щодо тривоги серед десяти розглянутих рандомізованих випробувань і зазначає, що значна частка вибулих учасників та помітні побічні ефекти могли порушити засліплення.

Єдиний контрольований експеримент щодо тривоги за участю людей

Перший контрольований експеримент із метиленовим синім і тривогою за участю людей був не випробуванням лікування, а експериментом із консолідації пам’яті. Телч і колеги залучили дорослих із вираженим клаустрофобічним страхом, кожен із яких пройшов шість п’ятихвилинних експозицій у замкненій камері. Одразу після цього — і лише після — вони отримали 260 mg метиленового синього або плацебо за подвійним сліпим принципом. Повторне тестування через місяць в іншій камері оцінювало, чи повернувся страх.

Результат розділив групу. Учасники, які завершили сеанс експозиції з незначним страхом, на метиленовому синьому значно краще зберегли досягнуте поліпшення, тоді як ті, хто наприкінці все ще відчував страх, мали гірші результати, ніж на плацебо. Схоже, препарат посилює будь-яке засвоєння досвіду, що відбулося, тому сеанс, який закріпив страх, призвів до посилення страху. Контекстна пам’ять поліпшилася незалежно від цього, що підтверджує надходження препарату до мозку. Та сама доза в тому самому протоколі дала протилежні результати залежно від однієї змінної — про це йдеться в статті чому якість сеансу експозиції визначає цей результат.

Випробування при ПТСР і незалежний висновок

Масштабнішим продовженням стало рандомізоване випробування Зеллнер і колег при хронічному ПТСР, зареєстроване як NCT01188694. Сорок два пацієнти отримували п’ять щоденних сеансів експозиції в уяві з подальшим прийомом 260 mg метиленового синього, таку саму програму з подальшим прийомом плацебо або перебували в списку очікування й пізніше проходили стандартну пролонговану експозиційну терапію.

За основним показником результату — шкалою симптомів ПТСР, яку заповнював незалежний оцінювач, — метиленовий синій не відрізнявся від плацебо. Опубліковані в реєстрі результати показують оцінки після лікування 17.10 на метиленовому синьому проти 14.67 на плацебо; в обох групах вони знизилися з початкового рівня близько 32. Різниця була на користь плацебо.

Два вторинні результати вказували на протилежне. У групі метиленового синього більше пацієнтів визнали такими, що відповіли на лікування; кількість пацієнтів, яких потрібно пролікувати для одного додаткового випадку відповіді, становила 7.5, а якість життя поліпшилася з розміром ефекту 0.58. Користь залежала від обсягу робочої пам’яті, а не від змін переконань, пов’язаних із травмою.

Згодом систематичний огляд 2023 року щодо фармакологічної модуляції пам’яті в психотерапії, орієнтованій на травму, відніс метиленовий синій до засобів, які не показали значущого впливу на зменшення симптомів ПТСР. Це поточна незалежна оцінка: ефект не спростований, не встановлений і недостатньо переконливий для застосування поза дослідницьким протоколом.

Чим відрізняються досліджувані групи

Зіставляйте останній стовпець із другим, а не з анотацією.

Питання	Кого досліджували	Доза й супутня медикаментозна терапія	Що змінилося
Чи допомагає додатковий засіб при залишкових симптомах біполярного розладу?	37 дорослих із біполярним розладом I або II типу, переважно з легкими симптомами	195 mg/day проти 15 mg/day, по три місяці, перехресний дизайн, прийом ламотриджину продовжували	На вищій дозі оцінки депресії та тривоги поліпшилися; манія й когнітивні показники не змінилися
Чи допомагає низька доза при тяжкій депресії?	35 пацієнтів із тяжким депресивним захворюванням	15 mg/day проти плацебо, три тижні	Більше поліпшення, ніж на плацебо, у невеликому короткому випробуванні з одним варіантом порівняння
Чи посилює він згасання страху в людей із тривогою?	42 дорослих із клаустрофобічним страхом у лабораторному протоколі експозиції	260 mg одноразово після шести коротких експозицій	Через місяць зниження страху краще зберігалося після сеансу з низьким рівнем страху й гірше — після сеансу з високим рівнем страху
Чи поліпшує він лікування ПТСР?	42 пацієнти з хронічним ПТСР, які проходили експозицію в уяві	260 mg після кожного з п’яти щоденних сеансів	Немає різниці за основним показником тяжкості; більше пацієнтів відповіли на лікування

Жодне з цих випробувань не перевіряло метиленовий синій як самостійний засіб лікування великого депресивного розладу, а ClinicalTrials.gov не містить новіших інтервенційних досліджень при депресивних чи тривожних розладах, ніж два наведені вище, зареєстровані у 2003 та 2009 роках. Кожен, хто називає метиленовий синій доведеним антидепресантом, описує гіпотезу з правдоподібним механізмом і одним невеликим позитивним випробуванням на її підтримку. Жодне випробування не повідомляло про перехід у манію.

Ризик взаємодій — причина бути обережними

Метиленовий синій пригнічує MAO-A. Саме це робить його цікавим у контексті настрою, але водночас і небезпечним у поєднанні з іншими серотонінергічними препаратами, зокрема більшістю антидепресантів. Додавання інгібітора MAO до інгібітора зворотного захоплення підвищує серотонінергічну активність двома різними шляхами, і таке поєднання може спричинити серотонінову токсичність, яка іноді буває смертельною.

Препарат для внутрішньовенного введення має попередження в рамці про цей ризик. FDA попередило про взаємодію у 2011 році, а згодом звузило акцент до внутрішньовенного введення й певних антидепресантів. Метиленовий синій також входить до складу деяких засобів для знеболення сечових шляхів; саме так виник щонайменше один випадок після перорального прийому в пацієнта, який приймав кілька серотонінергічних препаратів. Посібник із лікарських взаємодій розглядає ризик за класами препаратів і шляхами введення.

Жодне з випробувань щодо настрою не спростовує цього занепокоєння, але жодне й не дає остаточної відповіді. В обох брали участь пацієнти, які переважно приймали додаткові психіатричні препарати, і в жодному не повідомляли про серотонінову токсичність. Це обнадіює в межах невеликих контрольованих випробувань із критеріями виключення, але не означає запасу безпеки для самостійного поєднання препаратів. Серотонінова токсичність проявляється збудженням або сплутаністю свідомості, гарячкою або сильним потовиділенням, прискореним серцебиттям, тремором, м’язовою скутістю та мимовільними посмикуваннями, і це не стан, який слід оцінювати вдома.

До чого тут клас якості продукту

Дві пляшки з однаковою етикеткою можуть відрізнятися за тим, які ще речовини в них містяться. Покупець може перевірити відповідність монографії USP, а продукт, який їй не відповідає, ймовірно, є матеріалом для текстильної промисловості. Він може містити органічні домішки, як-от Azure B і Azure C, залишкові розчинники та важкі метали в кількостях, які обмежує фармацевтична специфікація.

Більшість продавців, які використовують фразу «перевірено незалежною стороною», перевіряють лише важкі метали, а потім подають цей єдиний набір аналізів так, ніби він підтверджує відповідність усій специфікації. Blupreme перевіряє повну специфікацію USP: ідентичність, чистоту, органічні домішки, залишкові розчинники, елементні домішки, залишок після прожарювання, мікробіологічні показники та бактеріальні ендотоксини — і публікує сертифікат аналізу для кожної партії. Правильно його прочитати означає перевірити номер партії, лабораторію, методи й граничні значення, а не просто шукати позначку про відповідність.

Чесний підсумок

Випробування при біполярному розладі — найпереконливіші дані за участю людей, і воно показує помірний ефект додаткового засобу щодо залишкових симптомів у пацієнтів зі стабілізованим станом і легкими симптомами. Випробування при тяжкій депресії тривало три тижні й охоплювало тридцять п’ять пацієнтів. Експеримент із клаустрофобією показує реальний вплив на консолідацію пам’яті, який може діяти в обох напрямках. У випробуванні при ПТСР ефект не відтворився за основним показником. Відтоді нічого не перевіряли.

Так виглядає перспективний механізм, перш ніж він стане методом лікування, і так само виглядає ситуація, коли сполуку продають, спираючись на її механізм, а не на результати. Якщо ви приймаєте призначений антидепресант, інгібітор MAO, опіоїд або будь-який інший серотонінергічний препарат, цей перелік має бути на початку розмови — раніше за будь-яке питання про дозу. Повна бібліотека досліджень містить перелік випробувань та експериментальних досліджень, що стоять за цими твердженнями. Почніть з огляду побічних ефектів і протипоказань та огляду того, що підтверджують дослідження за участю людей, і прочитайте дані саме щодо біполярного розладу, якщо це ваш діагноз. Не припиняйте приймати призначений препарат, щоб звільнити місце для експериментального.