Metilen mavisi ve NAD+ yaklaşımları: mekanizmalar, kanıtlar ve birlikte kullanım iddiaları

Metilen mavisi ve NAD+ artırıcı olarak satılan takviyeler, mitokondri ve hücresel enerji kavramlarıyla açıklanır. Bu açıklamaların hiçbiri, ürünün gerçekte ne yaptığını söylemez.

İki yaklaşım farklı değişkenler üzerinde etki gösterir. Biri, hücrelerinizin içerdiği NAD+ miktarını değiştirmeye çalışır. Diğeri, onun iki formu arasındaki oranı değiştirir. Bunlar aynı yere çıkan iki yol değildir.

Sürekli birbirine karıştırılan iki sayı

NAD+ bir koenzimdir. Hidrit iyonu biçiminde bir çift elektron alır ve NADH'ye dönüşür. NADH bu elektronları aktardığında yeniden NAD+ olur. Hücreler bu döngüyü sürekli kullanır: besinlerden elde edilen enerji, ATP üreten protein mekanizmalarına bu şekilde ulaşır.

NAD+ ve NADH aynı molekülün iki durumu olduğundan, bir hücrede izlenmeye değer iki ayrı nicelik vardır. İlki toplam havuzdur: NAD+ ve NADH'nin toplam miktarı. İkincisi ise aralarındaki orandır; bu oran, elektron taşıyıcılarının o anda ne kadar yüklü olduğunu gösterir.

Bir baraj gölü bu ayrımı somutlaştırır. Barajın arkasındaki su hacmi havuzdur. Yukarı kesimde tutulan su ile aşağı kesime bırakılan su arasındaki dağılım ise orandır. Bir kapağı açarak, bir litre bile eklemeden bu oranı yükseltebilirsiniz. Bu, metilen mavisinin yaptığına ilişkin bir mecaz değildir. Gerçek işleyişin doğrudan bir tarifine daha yakındır.

Miktarı artırma yaklaşımı

Nikotinamid ribozid, nikotinamid mononükleotid ve nikotinamid dahil olmak üzere NAD+ öncülü takviyeleri, yapı malzemesidir. Hücreler NAD+'yı kurtarma yolu adı verilen bir geri dönüşüm yolu üzerinden sentezler ve öncüller bu yola katılır. Amaç, havuzu büyütmektir.

Hayvanlarda bu durum sağlam biçimde ortaya konmuştur: birçok modelde doku NAD+ düzeyi yaşlanma ve metabolik hastalıkla birlikte düşer; beslenme yoluyla öncül verilmesi ise genellikle bu düzeyi yükseltir. İnsanlarda bulguların kapsamı daha dardır. İnsan çalışmaları, bu bileşiklerin ölçülen kan NAD+ düzeylerini yükselttiğini gösterir. Ancak klinik bir sonlanım noktasında, yani kişinin fark edebileceği veya bir çalışmanın ölçmek üzere tasarlandığı sonuçlarda, tutarlı bir iyileşme ortaya koymamıştır.

"NAD+ düzeyleri arttı" ifadesi, vücudun içindeki bir değişkenin ölçümünü anlatır. Bir kişinin nasıl hissettiği, hareket ettiği veya toparlandığı hakkında bir bulgu değildir.

Metilen mavisi bunun yerine ne yapar?

Metilen mavisi bir öncül değildir. Tıpta bir asrı çoktan aşan süredir kullanılan bir redoks boyasıdır ve onaylı kullanım alanları, araştırma kapsamındaki kullanım alanlarından daha dardır.

Hücre içinde flavine bağımlı enzimler onu renksiz bir form olan lökometilen mavisine indirger; bu form daha sonra yeniden oksitlenir. Solunum zincirinin ilk durağı olan kompleks I'den geçecek elektronlar, bunun yerine metilen mavisi aracılığıyla NADH'den alınabilir. NADH, NAD+'ya dönüşür.

Oran yükselir. Havuz büyümez.

Diyabetik kalp üzerine bir sıçan çalışması, bunu izole kalp mitokondrilerinde doğrudan ölçtü. Yağ asidi oksidasyonu sırasında 6 ile 18 mikromolar arasındaki konsantrasyonlarda metilen mavisi eklenmesi, NADH düzeyinde ve NADH/NAD+ oranında doza bağlı bir düşüşe yol açtı. NAD+'nın mutlak miktarı, NADH'ye kıyasla çok daha az değişti. Her iki formdan daha fazla üretmek yerine birini diğerine dönüştüren bir bileşikten beklenen de budur.

Bu elektronların nereye gittiği önemlidir. İzole beyin mitokondrilerinde, 100 nanomolar ile 1 mikromolar arasındaki metilen mavisi, solunum zinciri inhibe edildiğinde enerji üretimini iyileştirdi. Aynı zamanda, test edilen tüm koşullarda hidrojen peroksit üretimini artırırken uzaklaştırılmasını azalttı. Yazarlar, hidrojen peroksitin indirgenmiş metilen mavisinin oksijeni doğrudan indirgemesinden kaynaklandığını belirtiyor. NADH'den bu yolla ayrılan elektronlar yok olmaz. Oksijene aktarılır.

Aşil tendonu dokusunda yapılan ayrı bir çalışma, bu noktayı açıkça ortaya koyuyor. Metilen mavisi, hasarlı tenositlerde ve bir sıçan tendinopati modelinde NAD+/NADH dengesini yeniden sağladı ve ATP üretimini artırdı. Makale, toplam NAD havuzunda anlamlı bir değişiklik olmadığını kaydediyor.

Doku ve hayvan deneyleri neyi ortaya koyuyor?

Dört on yıla yayılan dört deney, aynı fikri izliyor ve sınırlarını tekrar tekrar ortaya koyuyor.

Sıçanlarda uzun süreli alkol verilmesini inceleyen çalışmada, etanol karaciğerde hem sitozolik hem de mitokondriyal NAD+/NADH oranlarını düşürdü. Beslenmeye metilen mavisi eklenmesi, bu değişimi büyük ölçüde önledi. Ancak etanolün neden olduğu karaciğer yağlanmasını azaltmadı. Oranın düzeltilmesi, sonucu düzeltmedi. Redoks değişiminin bir yararın altında yatan mekanizma olduğuna dair herhangi bir iddiayı değerlendirmeden önce, 1985 tarihli bu sonucu hatırlamak gerekir.

Karaciğer hücrelerinde ve yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde, metilen mavisi NAD+/NADH oranını yükseltti, SIRT1'i artırdı, PGC-1alpha asetilasyonunu azalttı, AMPK'yi etkinleştirdi ve karaciğerde yağ birikimini azalttı. Burada sonuç da oranla birlikte değişti. Aynı makale, etkinin monoton olmadığını gösteriyor: günlük kilogram başına üç miligram, mitokondriyal DNA içeriğini on miligramdan daha etkili biçimde artırırken oksijen tüketimi ve AMPK sinyallemesi dozla birlikte yükseldi.

Diyabetik kalp çalışmasında, on bir hafta boyunca içme suyuyla verilen metilen mavisi, kalp mitokondrilerinde NADH/NAD+ oranını düşürdü ve sirtuin 3 aktivitesini artırdı. Lizin asetilasyonu, yağ asidi taşınması ve oksidasyonunda yoğunlaşan 34 proteindeki 83 bölgede azaldı. Ejeksiyon fraksiyonu iyileşti. Ancak kompleks I aracılı solunum düzelmedi. Ayrıca bir gen silme deneyi, kolayca birbirine karıştırılabilecek iki etkiyi ayırdı: oran değişimi büyük ölçüde sirtuin 3 olmadan gerçekleşirken deasetilasyon ona bağlıydı.

Tendon çalışmasında, metilen mavisi, kompleks I rotenonla kimyasal olarak bloke edilmişken uygulandı. Buna rağmen NAD+ dengesini yeniden sağladı; ancak oksidatif stresi, matriks dejenerasyonunu ve hücre canlılığı kaybını önleyemedi. Oranın yeniden sağlanması, dokunun toparlanması için yeterli değildi.

Tüm kaynakları içeren yazdırılabilir belge, aynı satırları kullanır.

Sirtuinler neden bu tartışmaya dahil ediliyor?

Sirtuinler, proteinlerden asetil gruplarını uzaklaştırır ve bunu yapmak için NAD+ tüketir. Aktiviteleri NAD+'nın kullanılabilirliğine yanıt verir. Dolayısıyla kullanılabilirliği değiştiren herhangi bir bileşik, bunun sonucunda sirtuin aktivitesini de değiştirir.

"NAD+ için metilen mavisi" pazarlamasının büyük bölümü bu noktaya dayanır. Mantığın aksadığı yer de burasıdır. Oranı değiştirmek, sirtuin aktivitesini artırabilir. Ancak bundan, ürünün NAD+ sağladığı veya etkinin bir öncül almakla eşdeğer olduğu sonucu çıkmaz. Her iki çerçeveyi de kabul etmeden önce, bu ölçümlerin redoks açısından yorumlanmasına özgü sorunları okumakta yarar vardır.

İnsanlarda neler test edildi?

Metilen mavisi, akut durumlarda ve izlem altında yürütülen uygulamalarda onlarca yıllık klinik kullanıma sahiptir: methemoglobinemi, ifosfamide bağlı nörotoksisite ve ameliyat sırasında şiddetli düşük kan basıncı. Bunlar, kapsamı dar ve gözetim altında yürütülen uygulamalardır; performans desteği amacıyla günlük ağızdan kullanım için kanıt oluşturmaz.

Bu makale için yapılan taramalarda, sağlıklı gönüllülerde metilen mavisi sonrasında NAD+ metabolitlerini ölçen bir insan çalışması bulunamadı. Yukarıdaki bulgular izole mitokondrilerden, kültürde yetiştirilen hücrelerden, sıçan dokusundan ve insan doku eksplantlarından geliyor. Vücuttan çıkarılıp bir kapta canlı tutulan tendon, bir hücre hattına kıyasla yararlı bir ilerlemedir. Yine de bir insan değildir.

Öncüllere ilişkin literatür doğrudan insan çalışmalarını içerir ve sonuçları sınırlıdır. Kan NAD+ düzeyi yükselir. Klinik sonlanım sonuçları değişkendir ve etkiler genellikle küçüktür.

Dolayısıyla birlikte kullanım iddiası, yanıtı tatmin edici olmayan haklı bir sorudur: bu makale için bulunan yayımlanmış hiçbir çalışma, klinik araştırma veya vaka serisi; metilen mavisini nikotinamid ribozid, nikotinamid mononükleotid veya NAD+ infüzyonuyla birlikte test etmemiştir. Bu birlikte kullanımı kanıtlarla desteklenmiş veya sinerjik olarak tanımlayan herkes, iki ayrı kanıt kümesinden çıkarım yapmaktadır.

Bu çıkarım iki yönden de hatalı olabilir. Oran yeniden sağlandıktan sonra havuz büyüklüğü zaten sınırlayıcı değişken değilse, aşırı iyimser olabilir. Ayrıca aşırı basit de olabilir; çünkü metilen mavisinin doz-yanıt eğrisi bir noktadan sonra yön değiştirir. Bileşiği araştıran bilim insanları onu hormetik olarak tanımlar: düşük konsantrasyonlar indirgenmeyi desteklerken yüksek konsantrasyonlar elektronları solunum zincirinden uzaklaştırır ve prooksidan etki gösterebilir. Daha fazla substrat eklemek, bu eğriyi daha güvenli hale getirmez.

NAD+ ile hiçbir ilgisi olmayan etkileşim kaygıları da vardır. Metilen mavisi monoamin oksidaz A'yı inhibe eder; bu nedenle belirli antidepresanlarla birlikte kullanıldığında serotoninle ilişkili bir risk taşır. Bildirilen merkezi sinir sistemi toksisitesi vakalarını inceleyen bir derleme, 14 vakanın 13'ünün serotonin toksisitesi için Hunter ölçütlerini karşıladığını buldu. Yüksek maruziyette methemoglobinemiye de neden olabilir. Reçeteli ilaç kullanıyorsanız, birlikte kullanım hakkında hekiminize sormanız gereken soru bu yolaklarla ilgilidir, redoks dengesiyle değil. Aynı titizlik olağan eşleştirmeler için de geçerlidir: metilen mavisiyle birlikte alınan diğer takviyelerin kendilerine özgü, büyük ölçüde test edilmemiş bir kanıt temeli vardır.

Saflık, gerçekte hangi deneyi yürüttüğünüzü neden belirler?

Bir metilen mavisi ürünü, bir laboratuvar aksini kanıtlayana kadar bir karışımdır. Burada önemli olan safsızlık, inert olmayan, demetillenmiş bir fenotiyazin olan Azure B'dir. Aynı temel elektrokimyasal özellikleri paylaşan, redoks açısından aktif bir boyadır. Bu nedenle kayda değer miktarda Azure B içeren bir ürün, aynı müdahalenin daha temiz veya daha kirli bir sürümü değildir. Aynı yolak üzerinde, kimsenin karakterize etmediği bir bileşen oranıyla etki gösteren farklı bir karışımdır.

USP sınıfı, alıcının tanımlanmış bir maddeye ulaşmasını sağlar. USP sınıfında olmayan bir ürün büyük olasılıkla tekstil sınıfı boyadır. Tekstil sınıfı ürünler, ağır metaller ve kalıntı çözücüler dahil olmak üzere tüketilmelerine engel olan safsızlıklar içerir.

Fark yalnızca sınıflar arasında değildir. USP'ye uygunluk iddiasında bulunan birçok satıcı, yalnızca ağır metal testi yapar ve bu tek test panelini tam uygunluk olarak sunar. Tam spesifikasyon; kimlik, saflık, organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler, elementel safsızlıklar, yakma sonrası kalıntı, mikrobiyal sınırlar ve bakteriyel endotoksinleri kapsar. Kısmi bir panel, dışarıda bıraktığı parametreler hakkında bilgi veremez. Bu eksiklikler arasında ilişkili maddeler ve çözücü kalıntıları da bulunur.

Blupreme, metilen mavisini bir farmasötik üreticiden satın alır ve tam spesifikasyonu kapsayan bir analiz sertifikası yayımlar. Böylece şişedeki madde, araştırmanın tarif ettiği maddedir. Satın almadan önce bu gerekçeyi kendiniz değerlendirmek isterseniz, metilen mavisi araştırmaları nasıl okunur? yazısı, her çalışma türünün neyi gösterip neyi gösteremeyeceğini açıklar.

İncelemeye dayanan ayrım

Bir NAD+ öncülü eklemek, mevcut NAD+ miktarını değiştirir. Metilen mavisi ise mevcut NAD+'nın ne yaptığını değiştirir. İlki bir miktar sağlama sorusudur, ikincisi ise bir akış sorusudur. Birini destekleyen deneyler, diğeri hakkında pek az şey söyler.

Metilen mavisinin arkasında, izole mitokondrilerde ve hayvan dokusunda doğrulanmış tutarlı bir mekanizma vardır. Buna açık ve tekrar tekrar görülen bir sınırlama eşlik eder: oranı değiştirmek, dokuyu düzeltmekle aynı şey değildir. Eksik olan, insanlarda NAD+ etkisini ölçen klinik araştırmalardır. Her iki kategoride de eksik olan ise ikisinin birlikte kullanımını doğrudan test eden bir çalışmadır.

Her iki kategori de aynı biçimde değerlendirilmelidir. Ürünün hangi değişkeni değiştirdiğini iddia ettiğini sorun; ardından insanlarda bu değişkene ilişkin hangi ölçümlerin bulunduğunu sorun. Yanıt bir hücre çalışması, bir sıçan veya makul bir yolak olduğunda, eldeki kanıt bundan ibarettir. Birlikte kullanım protokolü değildir.