Hiperbarik oksijenle metilen mavisi: kombinasyon tedavisi iddialarının değerlendirilmesi

Bir klinik sayfası enerji, bilişsel işlevler veya toparlanma için metilen mavisi ve HBOT sunuyor. Bazen bir kırmızı ışık paneli de ekleniyor ve paket, metilen mavisi, kırmızı ışık ve hiperbarik oksijen olarak adlandırılıyor. Sayfada mitokondrilerden, oksijen iletiminden ve birkaç makaleden söz ediliyor. Ücret seans başına belirleniyor. Okuyucunun sorması gereken soru, her bir bileşenin makul görünüp görünmediğinden daha dar kapsamlıdır. Asıl soru, bu kombinasyonun tam olarak test edilip edilmediği ve bileşenlerin tek başına kullanımına kıyasla ek faydanın ölçülüp ölçülmediğidir.

Bu incelemenin konusu bu sorudur. Paket, birbirinden bağımsız olarak değiştirilebilen en fazla dört müdahale içerir: oda basıncı, oksijen dozu, ilaç formülasyonu ve zamanlaması ile ışık maruziyeti. Bir bileşene ilişkin kanıt, paketin tamamı için kanıt değildir. Kombinasyona ilişkin en güçlü doğrudan sonuç da genel bir mitokondri desteğinden ziyade artmış fotodinamik öldürme etkisine işaret eder.

Tek bir ad altında dört müdahale

İlk kavram basınçtır. Genellikle HBOT olarak adlandırılan klinik hiperbarik oksijen tedavisi, ortam basıncının üzerinde yüksek konsantrasyonda oksijen solumak anlamına gelir. Yaygın olarak yaklaşık 1.9 ila 3.0 mutlak atmosfer basıncında uygulanır; hava molaları dahil oksijen soluma süreleri kabaca 90 ila 120 dakikadır. Tek kişilik bir odada oda oksijenle basınçlandırılır; çok kişilik bir odada ise hasta bir başlık veya maske aracılığıyla oksijen solurken oda havayla basınçlandırılır. Basınç ve oksijen oranı birbirinden bağımsız değiştiğinden, her iki değer de verilmeden kullanılan hafif hiperbarik ifadesi bunların hiçbirini netleştirmez.

İkinci kavram oksijen iletimidir. Saf oksijen altında 2 atmosferde, hemoglobine bağlı oksijene ek olarak plazmada çözünmüş oksijen normalin çok üzerine çıkar. Bu çözünmüş fraksiyon, Undersea and Hyperbaric Medical Society endikasyon listesinde yer alan gaz embolisi ve işlevi tehlikeye girmiş greftler gibi kabul görmüş kullanım alanlarının temelini oluşturur. Aynı zamanda toksik etkilerin de kaynağıdır: kulak ve sinüs barotravması, pulmoner oksijen toksisitesi, geçici miyopi ve daha yüksek oksijen basınçlarında nöbetler.

Üçüncü kavram ilaç formülasyonudur. Boya, karanlıkta bir redoks döngüsü aracısı ve alternatif elektron taşıyıcısı olarak işlev görür; elektronları alarak lökometilen mavisi oluşturur, ardından yeniden döngüye girerken bunları aktarır. Bu süreç, metilen mavisinin bir elektron aktarıcısı olarak nasıl çalıştığını anlatan yazıda açıklanmıştır. Ürün, uygulama yolu, kg başına mg cinsinden doz ve oda seansına göre zamanlama bu başlık altında yer alır. ABD'deki enjeksiyon ürününün etiket bilgisi, ProvayBlue reçeteleme bilgisine göre edinilmiş methemoglobinemi için kg başına 1 mg dozunu kapsar; bu, elektif kombinasyon seansları için doğrulanmış bir doz değildir.

Dördüncü kavram ışık maruziyetidir ve yalnızca bazı tekliflerde yer alır. 630 ila 680 nm aralığındaki kırmızı ışık, boyanın 664 nm yakınındaki soğurma bandıyla örtüşür ve fotosensitizer kimyasını harekete geçirebilir; 810 nm yakın kızılötesi ışık ise boyayı doğrudan etkinleştirmede zayıftır. Bu konu, metilen mavisi ve kırmızı ışık tedavisi yazısında incelenmiştir. Dalga boyu, ışınım şiddeti ve geometri kılavuzunda açıklandığı gibi dalga boyu, ışınım şiddeti, fluens ve ilaç ile ışık arasındaki süre, uygulamanın niteliğini belirler. Bu değerler olmadan kırmızı ışık ifadesi, optik açıdan basıncı belirtilmemiş hiperbarik ifadesine eşdeğerdir.

Kombinasyon literatüründe gerçekte ne test edildi?

Bu inceleme için bulunan hiçbir kontrollü insan çalışması, metilen mavisi ile gerçek HBOT kombinasyonunun her iki bileşenin ayrı ayrı kullanımına kıyasla ek sistemik fayda sağladığını göstermiyor. Mevcut çalışmalar üç gruba ayrılıyor ve her biri farklı bir soruyu yanıtlıyor.

En doğrudan kombinasyon deneyi in vitro yürütülmüştür. Bisland ve çalışma arkadaşları, bu fotodinamik oksijen çalışmasında bildirildiği üzere, planktonik ve biyofilm halindeki S. aureus ve P. aeruginosa'yı boya ile 600 ila 800 nm aralığında kırmızı filtreli ışığa maruz bırakmış; bunu 2 atmosfer saf oksijen altında ve bu koşul olmadan uygulamıştır. Eklenen basınçlı oksijen, santimetrekare başına 5 J düzeyinde öldürme etkisini bir logaritmik birimden fazla, santimetrekare başına 10 J düzeyinde ise iki logaritmik birimden fazla artırmıştır. Bu, laboratuvar kabındaki fotodinamik tedaviye oksijenin gerçekten ek fayda sağladığını gösterir; basınçlı oksijen ile boyanın insanlarda bilişsel işlevleri veya enerjiyi iyileştirdiğine ilişkin kanıt değildir.

Buna en yakın faktöriyel hayvan deneyinde HBOT değil, normobarik hiperoksi kullanılmıştır. Rodriguez ve çalışma arkadaşları, bu inme sonrası iyileşme çalışmasında, 60 dakikalık arter tıkanıklığı uygulanan sıçanları hava veya oksijen ile taşıyıcı madde veya kg başına 1 mg boyanın çaprazlandığı gruplara ayırmıştır. Kombinasyon, her bir bileşenin tek başına kullanımına kıyasla işlevsel iyileşmeyi artırmış, ancak infarkt hacimleri yalnızca boya kullanılan gruba benzer kalmıştır. Hiçbir koşulda basınç uygulanmadığı için bu sonuç, oksijen ile boya arasındaki etkileşimi destekler; fakat 2 ila 3 atmosferin oksijenin ötesinde ek bir katkı sağlayıp sağlamadığını göstermez.

İnsanlara ilişkin bildirimler olgu düzeyindedir. Bu acil olgu raporunda anlatıldığı üzere, ağır edinilmiş methemoglobinemisi olan 52 yaşındaki bir kişiye oksijen ve intravenöz yolla kg başına 1 mg boya verilmiş, ardından yaklaşık 2.2 atmosferde 90 dakika HBOT uygulanmıştır. Ardışık kurtarma tedavisi, hastalığın doğal seyri ile boya, oksijen ve basıncın etkilerini birbirinden ayıramaz. Karşıt bir örnek olan dapson olgusunda, bu ardışık tedavi olgusunda bildirildiği üzere, 2 saat boyunca 2.5 atmosfer uygulamasının pek az etkisi olduğu, ardından kg başına 1.5 mg boyanın hızla etki gösterdiği bulunmuştur. Bu, eş zamanlı tedaviyi test etmeksizin HBOT'nin boyanın yerini almasına karşı bir bulgudur. Sıkça atıf yapılan 810 nm fare çalışmaları, hiçbir oda kullanılmadan boya ile ışığı test eder. PMID 35059872 ve PMID 31372913 altında indekslenen bu çalışmalar, dolayısıyla bir oda protokolünü doğrulayamaz.

Daha fazla oksijen ile bir redoks boyası neden kendiliğinden sinerji oluşturmaz?

Boyanın redoks döngüsü kendi başına oksijen tüketir: bu metabolizma çalışmasında, mikromolar düzeyde intravenöz boya sıçanlarda tüm vücudun oksijen kullanımını yaklaşık yarısı kadar artırmış ve indirgenmiş boya elektronları doğrudan oksijene aktarmıştır. Reaktif oksijen üzerindeki etkisi substrata bağlıdır; izole kalp mitokondrilerinde kompleks I substratlarıyla artarken süksinatla azalır (substrat çalışması). Işık olmadan iki olası hipotez vardır: ek oksijen, taşımanın bozulduğu yerlerde boyanın yeniden oksitlenmesini destekler veya boya döngüsünden kaynaklanan oksidatif akışı artırır. Basınç yükseldikçe boyanın daha güçlü bir antioksidana dönüşeceğini söyleyen bir kural yoktur.

Kırmızı ışık eklemek mekanizmayı değiştirir. Işıkla etkinleştirilen boya, oksijene enerji veya elektron aktarır ve singlet oksijen dahil oksitleyici türler oluşturur. Laboratuvar kabındaki sonuçta ek oksijenin bakteriyel öldürme etkisini artırmasının nedeni budur. Aynı kimya, yanlış hedefe yöneltildiğinde zarar verir: bu mitokondriyal fototoksisite çalışmasında, izole sıçan karaciğeri mitokondrilerinde ışığa maruz bırakılan boya oksidan oluşumuna, glutatyon tükenmesine, eşleşmenin bozulmasına ve ATP üretiminin azalmasına yol açmıştır. Gösterilen sinerji, sağlıklı dokuya enerji sağlamaktan ziyade mikropları öldürmeye uygun olan fotodinamik sitotoksisitedir.

Güvenlik, boyaya genel olarak değil, sunulan hizmete özgüdür

Her kavram kendi ön değerlendirmesini gerektirir. Kombinasyon ise genel bir boya güvenliği sayfasının kapsayamayacağı etkileşim noktaları ekler.

Hiperbarik oda için ön değerlendirme, basınç ve oksijen tehlikeleriyle başlar: tedavi edilmemiş pnömotoraks, obstrüktif veya büllöz akciğer hastalığı, kulak basıncını eşitleyememe, nöbet öyküsü, yakın zamanda geçirilmiş göğüs veya göz ameliyatı ve implante cihazlar. Yangın güvenliği, sistemin yapısal bir gereğidir. FDA'nın hiperbarik cihazların güvenli kullanımına ilişkin yazısı, üretici talimatlarına uyulmasını, topraklamayı, personel eğitimini, sürekli gözetimi, cihaz bakımını, yasaklı elektrikli eşyaların dışarıda tutulmasını ve NFPA 99 ile ASME PVHO-1 kapsamında uyumlu giysilerin kullanılmasını gerektirir. Bir ışık paneli, oksijen bakımından zengin bir odaya gelişigüzel sokulmamalıdır; uyumluluğu, odanın kullanım talimatlarında ve yangın güvenliği programında belgelenmiş olmalıdır.

İlaç için ön değerlendirme, boyanın etiket bilgilerine göre yapılır. G6PD eksikliği, etiket bilgisinde belirtilen bir kontrendikasyondur; boya bir monoamin oksidaz inhibitörüdür ve serotonerjik ilaçlar ile bazı opioidlerle birlikte kullanımında serotonin sendromuna ilişkin kutulu uyarı taşır. Herhangi bir ilaç değişikliğini reçeteleyen klinisyen yönlendirmeli; gebelik durumu ile böbrek ve karaciğer işlevleri değerlendirilmelidir. Boya ayrıca nabız oksimetresi ölçümünü etkiler; bu nedenle doğruluğun önemli olduğu durumlarda satürasyon alternatif bir yöntemle belirlenmelidir. Bu ayrımlar, akciğer hastalığında düşük oksijen ölçümleri veya ME/CFS gibi yorgunluk durumları nedeniyle bilgi arayan okuyucular için önemlidir.

Bir hiperbarik odanın FDA'dan pazarlama izni almış olması, kurumun metilen mavisi ile HBOT'yi ya da herhangi bir mitokondri, bilişsel işlev veya uzun yaşam protokolünü değerlendirdiği anlamına gelmez. Odalar genellikle kendi etiket bilgilerinde belirtilen endikasyonlar için 510(k) yoluyla pazarlama izni verilen Sınıf II cihazlardır. Yukarıdaki FDA yazısı, bir güvenlik bildirimidir; etkililiğe ilişkin bir onay değildir.

Kombinasyon kanıtları kontrol listesi: bu makaleye özgü kaynak

Bir makaleyi veya klinik sayfasını değerlendirmek için bu kontrol listesini kullanın. Güvenilir bir protokol, her maddeyi yazılı olarak belirtir. Herhangi bir madde eksikse iddia umut verici değil, yetersiz tanımlanmış demektir.

Bileşenler: pazarlama izni durumuyla birlikte oda modeli; tek kişilik veya çok kişilik oluşu; mutlak atmosfer cinsinden kesin basınç; hastanın soluduğu oksijen oranı; hava molalarıyla birlikte oksijen süresi; odada geçirilen toplam süre; seans sayısı ve sıklığı. İlaç ürünü ve formülasyonu; uygulama yolu; kg başına mg cinsinden doz; azami kümülatif doz; ilaç uygulaması ile oda seansı arasındaki süre. Işık dahilse: dalga boyu; ışınım şiddeti; fluens; süre; boya uygulamasına göre zamanlama; ışık kaynağının odanın içinde mi dışında mı olduğu ve belgelenmiş hiperbarik uyumluluğu.

Karşılaştırma grupları: bir çalışmada kollar, kombinasyonu, her bir bileşeni tek başına ve ideal olarak plasebo niteliğinde bir uygulama veya standart bakım kolunu içermeli; rastgele atama ve önceden belirlenmiş birincil sonuç ölçütü bulunmalıdır. Paketin tamamına ilişkin bir öncesi-sonrası serisi, faydayı kombinasyona atfedemez. Bir klinik sayfası için, atıf yapılan makalelerde bu kollardan hangilerinin gerçekten uygulandığını sorun. Yalnızca boyayı test eden çalışmalarla yalnızca HBOT'yi test eden çalışmaları birlikte kaynak göstermek, sinerji kanıtı değil, kaynakçadan kombinasyon oluşturmaktır.

Sonuçlar: sonlanım noktasını, ölçüm yöntemini ve zaman noktasını belirtin. İşlevsel ölçekler, lezyon hacimleri, mikrobiyal sayımlar ve belirti puanları, farklı araçlarla değerlendirilen farklı iddialardır. Seans sırasında görülen dolaylı göstergelerdeki değişimler, örneğin oksijen solurken monitörde daha yüksek bir değer okunması, kalıcı fayda ortaya koymaz.

Güvenlik kontrolleri: akciğer hastalığı, kulak basıncını eşitleme, nöbet öyküsü, G6PD durumu, serotonerjik ve opioid ilaçlar, gebelik ile böbrek ve karaciğer işlevleri için yazılı ön değerlendirme; eğitimli hiperbarik personel tarafından sürekli gözetim; barotravma ve oksijen toksisitesine yönelik prosedürler; acil dekompresyon planı; yangın güvenliği önlemleri ve yasaklı eşya listesi; advers olayların kaydı; boyanın nabız oksimetresi ölçümünü etkilemesini dikkate alan, açıkça belirtilmiş bir oksijen izleme planı.

Bir sayfa bu bilgileri sağlayamıyorsa, internette bulunan bir protokolü kontrol ederken kullanacağınız doğrulama sürecinin aynısını uygulayın. Paketin tam olarak test edildiği yayını isteyin, hangi çalışma kollarının uygulandığını okuyun ve makul görünen bir mekanizmayı ölçülmüş bir sonuç gibi değerlendirmeyin. Tutarlı görünen bir kombinasyon yine de test edilmemiş olabilir. Bu örnekte ise test edilen tek etkileşim, sağlıklı dokuya yönelmesini en az isteyeceğiniz kimyasal süreçleri güçlendiriyor.