Gastrointestinal endoskopi ve kromoendoskopide metilen mavisi

İki mavi sıvının ortak noktası aynı moleküldür; bunun dışında neredeyse hiçbir benzerlikleri yoktur. Endoskopi ünitesinde hekim, düz lezyonların daha kolay görülmesi için kolon mukozasına seyreltilmiş metilen mavisi püskürtür. Evde ise bir kişi, sağlıklı yaşam rutininin parçası olarak perakende bir şişeden suya mavi damlalar ekler. Bu ikisini karıştırmak yalnızca bir dozlama hatası değil, kavramsal bir hatadır: biri klinik preparatlarla gerçekleştirilen tanısal bir görüntüleme işlemi, diğeri ise tüketici ürünüdür. Bu makale, boyanın görülen şeyi tedavi etmek için değil, görmek için bir araç olduğu endoskopi tarafını açıklar. Yerleşik ve deneysel tıbbi uygulamaların daha geniş çerçevesi için tıpta metilen mavisine genel bakış yazısına bakın.

Yüzey boyaması: vurgulayıcı değil, vital boya

Endoskopi sırasında boyayla desteklenen görüntülemeye kromoendoskopi denir. Metilen mavisi, patologların vital veya absorptif boyama dediği işlemi gerçekleştirir: emilim yapan canlı epitel hücreleri boyayı sitoplazmalarına alır; böylece sağlıklı mukoza nispeten eşit biçimde boyanırken displastik, iltihaplı veya malign alanlar daha az boya alır ya da düzensiz boyanır. Bu kontrast, özellikle düz lezyonlarda, yalnızca beyaz ışıkla gözden kaçabilecek mukoza yapısını ortaya çıkarır.

Bu mekanizma, diğer klasik kromoendoskopi boyası olan indigo karminden farklıdır. İndigo karmin çok az emilir; çukur ve oluklarda birikerek yüzeyin topografisini belirginleştirir. Bu, vital boyama değil, kontrast boyamasıdır. Derlemeler sıklıkla her iki boyayı da boya temelli kromoendoskopi başlığı altında birlikte değerlendirir. Bu nedenle genel olarak kromoendoskopi için bildirilen bir yarar, özel olarak metilen mavisinin de yararlı olduğu anlamına gelmez.

Uygulama protokolü titizlik gerektirir. Tüm kolonu kapsayan metilen mavisi kromoendoskopisinde endoskopist, bir kateter aracılığıyla yaklaşık 0.1% konsantrasyondaki boyayı segment segment püskürtür, hücrelere alınması için yaklaşık bir dakika bekler ve incelemeye başlamadan önce fazlasını aspirasyonla uzaklaştırır. Hedefli veya büyütmeli protokollerde yaklaşık 0.5% düzeyine kadar konsantrasyonlar kullanılır; ancak tüm kolon için geleneksel uygulama 0.1% düzeyindedir ve işlemin tamamı çok iyi bağırsak temizliği ile ek uygulama süresi gerektirir. Bu dezavantajlar, işlem başlamadan önce kolonu boyayan bir formülasyonun geliştirilmesine yol açmıştır.

İçeriden boyayan tablet

Metilen mavisi MMX olarak da adlandırılan Lumeblue, tarama veya izlem kolonoskopisi sırasında kolorektal lezyonların görünürlüğünü artıran bir tanısal ajan olarak AB'de ruhsatlandırılmış, ağızdan alınan uzatılmış salımlı bir tablet formülasyonudur. Ağustos 2020 tarihli ruhsatı EMA ilaç genel bakış sayfasında açıklanır. Dozu, kolonoskopiden önceki akşam PEG bazlı bağırsak hazırlığı sırasında veya sonrasında, 3-3-2 sıralamasıyla aralıklı olarak bütün halde yutulan sekiz adet 25 mg tablettir; toplam 200 mg.

Tasarımın temelini MMX matriksi oluşturur. Kaplaması mide asidine dayanır ve terminal ileum yakınında, yaklaşık pH 7 düzeyinde çözünür; ardından boyayı yavaşça salarak kolon mukozasının uzun süre ve oldukça eşit biçimde boyaya maruz kalmasını sağlar. Kolonoskopi başladığında kolon zaten boyanmış olur. Bu özellik, Lumeblue'yu sabit dozu ve tanımlanmış endikasyonu olan, düzenlemeye tabi bir tanısal ilaç yapar; bu, hem endoskopistin püskürttüğü çözeltiden hem de perakende satılan herhangi bir sağlıklı yaşam ürününden farklı bir kavramdır. Bu üç preparat farklı sorulara yanıt verir ve birbirlerinin yerine kullanılamaz; perakende çözeltiler takviyeler ve etiketleme rehberinde ayrıca ele alınır.

Kolondaki saptama çalışmaları ne buldu?

Metilen mavisine özgü en güçlü kolorektal kanıt, Repici ve çalışma arkadaşlarının bildirdiği faz III MB-MMX çalışmasıdır (PubMed 30742834): tarama ve izlem kapsamındaki 1,205 hasta, 200 mg MB-MMX veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Histolojik olarak doğrulanmış adenom veya karsinom saptama oranı 56.29% ve 47.81% olmuştur; mutlak fark yaklaşık 8.5 yüzde puanıdır. En belirgin artışlar polipoid olmayan ve çok küçük lezyonlarda görülmüş, daha büyük veya polipoid lezyonlarda ise anlamlı bir üstünlük bulunmamıştır.

Daha eski boya püskürtme kanıtları, ortalama riskli kişilerdeki taramadan çok inflamatuvar bağırsak hastalığı izlemlerinden gelir. Kiesslich ve çalışma arkadaşları, uzun süredir ülseratif koliti olan 165 hastayı geleneksel kolonoskopi veya 0.1% metilen mavisi kromoendoskopisi gruplarına randomize etmiş ve sırasıyla metilen mavisi grubunda 32, geleneksel kolonoskopi grubunda 10 intraepitelyal neoplazi saptamıştır (PubMed 12671882). Marion ve çalışma arkadaşlarının çalışmasında da inflamatuvar bağırsak hastalığına bağlı kolitte boya püskürtülerek alınan hedefli biyopsiler, rastgele örneklemeden daha başarılı olmuştur (PubMed 18844620). Bunlar kolit izlemine ilişkin sonuçlardır ve metilen mavisi ile inflamatuvar bağırsak hastalığını özel olarak ele alan yazıyla birlikte bu bağlamda değerlendirilmelidir.

Daha geniş meta-analizler, çoğunlukla indigo karmini test etmekle birlikte, saptama açısından boya temelli kromoendoskopiyi destekler: 2016 Cochrane derlemesi, en az bir neoplastik lezyon bulma olasılığının daha yüksek olduğunu saptamıştır (PubMed 27056645); on randomize çalışmayı içeren 2022 Antonelli meta-analizi ise adenom saptamada yaklaşık 20% göreli artış bildirmiştir (PubMed 35588768). Bu bulgular kavramı destekler, ancak metilen mavisine özgü kanıt oluşturmaz.

Saptama, tedavi değildir

Yukarıdaki sonuçların tümü kanseri tedavi etmekle değil, lezyonları bulmakla ilgilidir. Lumeblue bir tanısal ajan olarak ruhsatlandırılmıştır ve ruhsatlandırma çalışmasında tümör yanıtı, nüks veya sağkalım değil, saptama oranları ölçülmüştür. EMA'nın kendi ifadesi de koşulludur: saptanan lezyonlar çıkarılırsa daha iyi saptama daha düşük kanser riskine yol açabilir. Saptamadaki 8.5 puanlık fark, kanserde veya ölüm oranında 8.5% azalma olarak yeniden ifade edilemez. Tedavi iddialarını değerlendiren okurlar, metilen mavisi ve kanser için laboratuvar kanıtları ile hasta kanıtlarını karşılaştıran rehberin açıkladığı gibi, bu ayrımı net tutmalıdır.

Üst gastrointestinal sistemdeki kanıtlar daha zayıf

Barrett özofagusunda metilen mavisi, intestinal metaplaziyi maviye boyar. Bu da körlemesine dört kadrandan örnek almak yerine biyopsileri boyanmış alanlara yönlendirme fikrini doğurmuştur. İlk tek merkezli sonuçlar umut verici görünse de daha büyük ve daha iyi kontrollü çalışmalar displazi saptamada bir üstünlüğü doğrulamamıştır. Dokuz çalışmayı içeren 2009 tarihli bir meta-analiz de sistematik biyopsiye kıyasla intestinal metaplazi, displazi veya yüksek dereceli displazi ve erken kanser saptanmasında istatistiksel olarak anlamlı bir ek kazanç bulmamıştır (PubMed 19215918).

Kılavuzlar başka tekniklere yönelmiştir. Güncel ACG, ESGE ve ASGE Barrett izlem kılavuzları, kromoendoskopiyi asetik asit veya elektronik sanal kromoendoskopi anlamında ve her zaman yapılandırılmış Seattle biyopsi protokolüyle birlikte önerir; rastgele biyopsilerin yerine metilen mavisi püskürtülmesini önermez. Dolayısıyla kılavuzların kromoendoskopiyi önerdiğini söylemek, metilen mavisi kromoendoskopisini önerdikleri anlamına gelmez.

Lezyonun altındaki mavi yastık

Endoskopik mukozal rezeksiyon veya submukozal diseksiyon sırasında görülen mavi tabaka, yine farklı bir üçüncü kavramdır. Burada lezyonun kaldırılması, onu kas duvarından ayırmak için altına enjekte edilen serum fizyolojik veya başka bir sıvıyla sağlanır; uygulayıcının sıvı yastığını, diseksiyon düzlemini ve derin sınırı görebilmesi için birkaç damla mavi boya eklenir. Renk, enjekte edilen sıvının nereye gittiğini gösterir. Metaplazi veya displazi hakkında hiçbir şey söylemez; amacı rezeksiyon sırasında mekanik güvenliktir. Bu konu, diğer cerrahi kullanımlarla birlikte cerrahi ve tanısal işlemler rehberinde ele alınır.

Gerçek bir güvenlik notu: ışık ve boya birlikte

Metilen mavisi bir fotosensitizandır ve iki çalışma endoskopistleri temkinli olmaya yöneltmiştir. Olliver ve çalışma arkadaşları, beyaz ışık endoskopisiyle birlikte kullanılan 0.5% metilen mavisinin, comet testlerinde Barrett mukozasındaki DNA hasarını artırdığını; ışık olmadan kullanılan boyanın ise bunu yapmadığını göstermiştir (PubMed 12907012). Davies ve çalışma arkadaşları aynı örüntüyü kolonda da gözlemlemiştir: 0.1% metilen mavisi ve beyaz ışık birlikte, in vitro ve in vivo koşullarda kolonosit DNA'sına zarar vermiş, indigo karmin ise vermemiştir (PubMed 17172595).

Bu bulguların dürüst yorumu sınırlıdır: gösterilen şey akut DNA hasarıdır, kanser değil. Hiçbir çalışma, metilen mavisi kromoendoskopisinin hastalarda kansere yol açtığını göstermemiştir. Ancak Barrett özofagusundaki yararın zayıf olmasıyla birlikte değerlendirildiğinde, önlenebilir bir genotoksisite sinyali boyayı bu kullanım için cazip olmaktan çıkarmıştır; kılavuzların başka teknikleri tercih etmesinin nedenlerinden biri de budur. Genel kullanım ve istenmeyen etkilere ilişkin bilgiler güvenlik ve yan etkiler kaynağında bir araya getirilmiştir.

İşlem sonrası: mavi renk beklenir

Metilen mavisi güçlü bir boyadır. İşlem sonrasında idrarın ve dışkının geçici olarak mavi veya yeşil olması, komplikasyon değil, boyanın beklenen etkisidir; mavi boya sarı idrar pigmentleriyle karıştığı için idrar yeşil görünebilir. Cilde bulaşan boya geçici mavi lekeler bırakır. Bu rahatlatıcı bilgilerin yanında bir uyarı geçerliliğini korur: solunum güçlüğü veya bilinç değişikliğiyle birlikte yeni gelişen yaygın mavi cilt görünümü, görülebilen yüzey boyanmasından farklı bir durumdur ve rengin geçmesini beklemek yerine acil değerlendirme gerektirir. Son bir kavramsal uyarı da şudur: yalnızca renge bakarak hangi boyanın kullanıldığını asla çıkarsamayın. Başka ajanlar da dokuyu maviye boyadığından, mavi görünüm metilen mavisini tanımlamaz.

Akılda tutulması gerekenler

Üç ayrı kategori düşünün: epitel hücrelerinin boya alımından yararlanan yüzey boyaması, ruhsat kapsamında kolonu önceden boyayan oral tanısal formülasyonlar ve rezeksiyon düzlemini işaretleyen renklendirilmiş submukozal sıvı. Bir iddianın hangi kategoriye ait olduğunu, dayandığı kanıtın saptamayı mı yoksa tedaviyi mi ölçtüğünü ve gerçekte hangi preparatın ve konsantrasyonun test edildiğini sorun. Bu ayrımların arkasındaki çalışmalar metilen mavisi araştırma kütüphanesinde listelenmiştir.