Depresyon ve anksiyete için metilen mavisi: çalışmalar, sınırlılıklar ve etkileşim riski

Metilen mavisi 1890'lardan beri psikiyatri hastalarına verilmiş, 1980'lerden beri kontrollü çalışmalarda test edilmiş ve alışılmadık derecede belirgin doz-yanıt eğrileri üreten hayvan modellerinde incelenmiştir. “Metilen mavisi depresyon” diye arama yapan bir okuyucu, bu üç kanıt türünü birbirinden ayıran açıklamalar olmadan, hepsini iç içe bulur.

Bu ayrım önemlidir. Duygudurumla ilgili kontrollü insan kanıtlarının tamamı iki çalışma ve bir laboratuvar ortamındaki maruz bırakma deneyinden oluşur; kayıtlı iki çalışma da on yılı aşkın süre önce kapanmıştır. Bu makale, her birinin bulgularını ele alır. Metilen mavisini bir duygudurum bozukluğunun tedavisi olarak önermez.

Bir boya neden duygudurum literatürüne girdi?

Metilen mavisi, ilaç olarak kullanılan ilk tamamen sentetik bileşikti. Kısaca MAO-A olarak adlandırılan monoamin oksidaz A, serotonini parçalar ve bu enzimi engelleyen ilaçlar, yerleşik antidepresanlardır. Ramsay, Dunford ve Gillman, saflaştırılmış insan MAO-A enzimi üzerindeki etkiyi ölçtü ve geri dönüşümlü inhibisyonla birlikte yaklaşık 27 nanomolar bir inhibisyon sabiti bildirdi. MAO-B için elli kattan fazla konsantrasyon gerekiyordu. Aynı molekül, nitrik oksit sentazı ve guanilat siklazı da inhibe eder. Bu nedenle Delport ve çalışma arkadaşlarının 2017 tarihli derlemesi, antidepresan etkiyi tek bir reseptörün sonucu olarak değil, çok hedefli bir etki olarak ele alır.

Bu durum, hayvan çalışmalarının neden hem umut verici hem de sıra dışı olduğunu açıklar. Sıçanlarda metilen mavisi, zorunlu yüzme testinde yalnızca belirli bir doz aralığında antidepresan benzeri davranış oluşturur: Eroglu ve Caglayan, 15 ile 30 mg/kg arasında etki bulmuş, 60 mg/kg dozunda ise etki bulmamıştır; anksiyolitik davranışta da aynı ters U eğrisi görülmüştür. Dorsal periakuaduktal gri maddeye mikroenjeksiyon, 30 nanomol düzeyinde etkili olmuş, bu aralığın dışında etkili olmamıştır. Bu, hormezistir ve böyle bir eğriden daha yüksek dozlar için çıkarım yapılamaz.

1980'lerdeki çalışmalar ve plasebo olmayabilecek plasebo dozu

Naylor ve çalışma arkadaşları, bipolar bozukluğu olan 31 hastada iki yıllık, çift kör, çapraz geçişli bir çalışma yürüttü; lityum tedavisi sürerken günde 300 mg ile günde 15 mg karşılaştırıldı. On yedi hasta çalışmayı tamamladı ve yüksek doz döneminde depresyon anlamlı ölçüde daha az şiddetliydi.

Tasarımda, tekrar tekrar karşımıza çıktığı için anlaşılması gereken bir sorun vardır. Günde on beş miligram, etkisiz olduğu varsayımıyla “plasebo” kolu olarak seçilmişti. Yazarlar daha sonra “körlemeye ilişkin kuşkularını ve günde 15 mg metilen mavisinin plasebo sayılıp sayılamayacağı konusundaki belirsizliği” kaydetti. Metilen mavisi idrarı mavi-yeşil renge boyar; dolayısıyla çapraz geçişli çalışmadaki her hasta, her iki dönemde de görünür bir etkisi olan bir boya alıyordu. Düşük doz etkisiz değilse çalışma, iki aktif dozu karşılaştırmış demektir.

Daha kısa bir çalışmada, ağır depresif hastalığı olan 35 hastada üç hafta boyunca günde 15 mg, gerçek bir plaseboyla karşılaştırıldı ve metilen mavisiyle anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme bulundu. Üç hafta ve otuz beş hasta, gerçek bir bulguya işaret eder; ancak bu bulgunun kapsamı küçüktür.

Bipolar bozuklukta çapraz geçişli çalışma: insanlardaki en güçlü kanıt

En fazla bilgi sağlayan çalışma, NCT00214877 olarak kayıtlı, Alda ve çalışma arkadaşlarının 2017 tarihli çalışmasıdır. Bipolar I veya II bozukluğu olan otuz yedi katılımcının tamamı, temel duygudurum dengeleyicisi olarak lamotrijin kullanıyordu; çoğunda hafif veya orta düzeyde kalıntı belirtiler vardı. Çift kör, çapraz geçişli tasarımda, rastgele sırayla üç ay boyunca günde 15 mg ve üç ay boyunca günde 195 mg uygulandı. Yazarlar düşük dozlu karşılaştırıcıyı neden kullandıklarını açıkça belirtir: “Metilen mavisi idrarın rengini değiştirdiği ve bu nedenle geleneksel bir plasebo kullanamadığımız için bu tasarımı seçtik.”

Çalışmayı tamamlayan 27 hastanın analizinde:

• Yüksek dozda depresyon daha fazla iyileşti; etki büyüklüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği'nde 0.71 (95% CI 0.15 ile 1.25, P = 0.034), Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği'nde ise 0.80 (95% CI 0.27 ile 1.30, P = 0.020) idi.
• Yüksek dozda anksiyete daha fazla iyileşti; Hamilton Anksiyete Derecelendirme Ölçeği'ndeki etki büyüklüğü 0.79 (95% CI 0.22 ile 1.33, P = 0.028) idi. Etki, psişik anksiyete maddelerinden kaynaklanıyordu; somatik anksiyete yalnızca tedavi niyetine göre yapılan analizde anlamlılığa ulaştı.
• Manik belirtiler düşük ve sabit kaldı; hipomaniye veya maniye geçiş görülmedi.
• Sözel öğrenme, yürütücü işlev ve hatırlama belleği dahil altı görevin hiçbirinde bilişsel değişiklik görülmedi.

37 katılımcının onu çalışmadan ayrıldı; biri mavi idrar nedeniyle, biri anksiyetesinin artması nedeniyle, biri de klinik kötüleşme sonrasında ayrıldı. Yan etkiler geçici ve hafifti; çoğunlukla idrar yollarında yanma, ishal, bulantı ve baş ağrısından oluşuyordu. Çalışma boyunca 20 ile 27 arasında katılımcı bir antidepresan veya antipsikotik kullanıyordu ve çalışmada serotonerjik toksisite bildirilmedi.

Çalışma grubu, ağır depresyon yaşayan kişilerden oluşmuyordu. Başlangıç puanları, üst sınırı 60 olan Montgomery-Asberg ölçeğinde 12.7, 17 maddelik Hamilton ölçeğinde ise 7.6 idi: söz konusu olan, majör depresif bozukluk değil, durumu dengelenmiş hastalardaki kalıntı belirtilerdi. Bağımsız bir 2021 tarihli sistematik derleme, remisyondaki bipolar bozuklukta anksiyete tedavisini incelemiş ve bu çalışmayı, ele alınan on randomize çalışma içinde anksiyete açısından olumlu sonuç veren yalnızca iki farmakolojik çalışmadan biri olarak değerlendirmiştir. Ayrıca yüksek ayrılma oranının ve fark edilebilir yan etkilerin körlemeyi zayıflatmış olabileceğini belirtmiştir.

İnsanlarda anksiyeteyle ilgili tek kontrollü deney

Metilen mavisi ve anksiyete üzerine insanlarda yapılan ilk kontrollü deney, bir tedavi çalışması değil, bellek pekiştirme deneyiydi. Telch ve çalışma arkadaşları, belirgin klostrofobik korkusu olan yetişkinleri çalışmaya aldı. Her katılımcı, kapalı bir bölmede beşer dakikalık altı maruz bırakma uygulamasını tamamladı. Hemen ardından ve yalnızca ardından, çift kör biçimde 260 mg metilen mavisi veya plasebo aldılar. Bir ay sonra farklı bir bölmede yapılan yeniden test, korkunun geri dönüp dönmediğini ölçtü.

Sonuç, grubu ikiye ayırdı. Maruz bırakma seansını az korkuyla bitiren katılımcılar, metilen mavisiyle bu kazanımı belirgin ölçüde daha iyi korurken, seansı hâlâ korkmuş halde bitirenlerin sonuçları plasebo alanlardan daha kötüydü. İlaç, gerçekleşen öğrenme ne olursa olsun onu güçlendiriyor gibi görünmektedir; bu nedenle korkuyu pekiştiren bir seans, daha fazla korkuya yol açmıştır. Bağlamsal bellek ise her iki durumda da iyileşmiştir; bu, ilacın beyne ulaştığını doğrular. Aynı protokolde aynı doz, tek bir değişkene bağlı olarak zıt sonuçlar üretmiştir. Bu konu, maruz bırakma seansının niteliğinin bu sonucu neden belirlediği başlıklı makalede ele alınır.

TSSB çalışması ve bağımsız değerlendirme

Daha büyük takip çalışması, NCT01188694 olarak kayıtlı, Zoellner ve çalışma arkadaşlarının kronik TSSB'de yürüttüğü randomize çalışmaydı. Kırk iki hasta; beş gün boyunca her gün yapılan imgesel maruz bırakma seanslarını takiben 260 mg metilen mavisi, aynı programı takiben plasebo ya da daha sonra standart uzatılmış maruz bırakma terapisi alan bir bekleme listesi grubuna ayrıldı.

Birincil sonuç ölçütü olan, bağımsız değerlendiricinin puanladığı TSSB Belirti Ölçeği'nde metilen mavisi plasebodan farklılaşmadı. Kayıt sisteminde yayımlanan sonuçlar, tedavi sonrası puanların metilen mavisi grubunda 17.10, plasebo grubunda 14.67 olduğunu gösterir; her ikisi de başlangıçtaki yaklaşık 32 puana göre iyileşmiştir. Fark, plasebo lehineydi.

İki ikincil bulgu ise ters yöndeydi. Metilen mavisi grubunda daha fazla hasta tedaviye yanıt vermiş olarak değerlendirildi; tedavi edilmesi gereken kişi sayısı 7.5 idi ve yaşam kalitesi 0.58 etki büyüklüğüyle iyileşti. Fayda, travmayla ilgili inançlardaki değişikliklere değil, çalışma belleği kapasitesine bağlıydı.

Ardından, travma odaklı psikoterapide farmakolojik bellek modülasyonuna ilişkin 2023 tarihli bir sistematik derleme, metilen mavisini TSSB belirtilerini azaltmada anlamlı etki göstermeyen ajanlar arasında sınıflandırdı. Güncel bağımsız değerlendirme budur: etkisizliği kanıtlanmış değil, etkisi doğrulanmış değil ve bir araştırma protokolü dışında kullanılmasını destekleyecek kadar güçlü kanıt yok.

Çalışma gruplarını birbirinden ayıranlar

Son sütunu özete göre değil, ikinci sütuna göre değerlendirin.

Bu çalışmaların hiçbiri metilen mavisini majör depresif bozuklukta tek başına bir tedavi olarak test etmemiştir. ClinicalTrials.gov'da da depresif bozukluk veya anksiyete bozukluğu için, yukarıdaki 2003 ve 2009 yıllarında kaydedilmiş iki çalışmadan daha yeni bir girişimsel çalışma listelenmemektedir. Metilen mavisini kanıtlanmış bir antidepresan olarak tanımlayan biri, aslında makul bir mekanizması ve arkasında küçük, olumlu sonuçlu bir çalışması olan bir hipotezi tanımlamaktadır. Hiçbir çalışmada manik geçiş bildirilmemiştir.

Dikkatli olmayı gerektiren neden, etkileşim riskidir

Metilen mavisi MAO-A'yı inhibe eder. Onu duygudurum açısından ilgi çekici kılan budur; aynı özellik, çoğu antidepresan dahil diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanıldığında onu tehlikeli hale getirir. Bir geri alım inhibitörüne MAO inhibitörü eklenmesi, serotonerjik aktiviteyi iki ayrı yoldan artırır ve bu kombinasyon, bazen ölümcül olabilen serotonin toksisitesine yol açabilir.

İntravenöz ürün, bu konuda kutulu bir uyarı taşır. FDA, 2011'de etkileşim hakkında uyarıda bulunmuş ve daha sonra uyarısının odağını intravenöz uygulama ve belirli antidepresanlarla sınırlandırmıştır. Metilen mavisi, idrar yolu ağrısını gidermeye yönelik bazı ürünlerin de bileşenidir; birden fazla serotonerjik ilaç kullanan bir hastada ağızdan kullanımla ilişkili en az bir vaka bu yolla ortaya çıkmıştır. İlaç etkileşimleri rehberi, riski ilaç sınıfına ve uygulama yoluna göre ayrıntılandırır.

Duygudurum çalışmalarının hiçbiri bu kaygıyla çelişmez, ancak hiçbiri konuyu da kesinleştirmez. Her ikisi de çoğunlukla ek psikiyatrik ilaç kullanan hastalarda yürütülmüş ve hiçbirinde serotonerjik toksisite bildirilmemiştir. Bu, belirli kişilerin dışlandığı küçük ve izlenen çalışmalar bağlamında rahatlatıcıdır; ancak kişinin kendi kararıyla ilaçları birleştirmesi için bir güvenlik payı değildir. Serotonin toksisitesi; ajitasyon veya kafa karışıklığı, ateş veya aşırı terleme, hızlı kalp atışı, titreme, kas sertliği ve istemsiz kas sıçramalarıyla kendini gösterir ve evde değerlendirilecek bir durum değildir.

Ürünün kalite sınıfının bununla ilgisi nedir?

Aynı etiketi taşıyan iki şişe, içerdikleri diğer maddeler bakımından farklı olabilir. Alıcının kontrol edebileceği ölçüt, USP monografına uygunluktur. Uygun olmayan bir ürünün tekstil sınıfı malzeme olması muhtemeldir; bu malzeme, farmasötik bir spesifikasyonun sınırlandırdığı düzeylerde Azure B ve Azure C gibi organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler ve ağır metaller içerebilir.

“Üçüncü tarafça test edilmiştir” ifadesini kullanan satıcıların çoğu yalnızca ağır metalleri test eder, ardından bu tek test panelini tüm spesifikasyonu karşılıyormuş gibi sunar. Blupreme, USP spesifikasyonunun tamamını test eder: kimlik, saflık, organik safsızlıklar, kalıntı çözücüler, elementel safsızlıklar, yakma kalıntısı, mikrobiyal limitler ve bakteriyel endotoksinler. Ayrıca her lot için analiz sertifikasını yayımlar. Bir analiz sertifikasını doğru okumak, bir “geçti” işareti aramak yerine lot numarasını, laboratuvarı, yöntemleri ve limitleri kontrol etmek demektir.

Dürüst sonuç

Bipolar bozukluk çalışması, insanlardaki en güçlü kanıttır ve durumu dengelenmiş, hafif belirtileri olan bir grupta kalıntı belirtiler üzerinde orta düzeyde bir ek tedavi etkisi gösterir. Ağır depresyon çalışması üç hafta sürmüş ve otuz beş hastayı kapsamıştır. Klostrofobi deneyi, bellek pekiştirmesi üzerinde her iki yönde de işleyebilen gerçek bir etki gösterir. TSSB çalışması, birincil sonuç ölçütünde önceki bulguyu tekrarlamamıştır. O zamandan beri yeni bir test yapılmamıştır.

Umut verici bir mekanizmanın tedaviye dönüşmeden önceki görünümü budur. Aynı zamanda, bir bileşiğin sonuçları yerine mekanizmasının gücüne dayanılarak satılması da böyle görünür. Reçeteli bir antidepresan, MAO inhibitörü, opioid veya başka bir serotonerjik ilaç kullanıyorsanız, bu liste dozla ilgili herhangi bir sorudan önce, görüşmenin en başında yer almalıdır. Tam araştırma kütüphanesi, bu iddiaların arkasındaki klinik ve deneysel çalışmaları listeler. Yan etkiler ve kontrendikasyonlara genel bakış ve insan araştırmalarının neyi desteklediğine ilişkin derleme ile başlayın; tanınız bipolar bozukluksa özellikle bu bozukluğa ilişkin kanıtları okuyun. Deneysel bir ilaca yer açmak için reçeteli ilacınızı bırakmayın.