Metilensko plavo za apneju u snu i hrkanje: šta bi takva tvrdnja morala da pokaže

Po forumima o spavanju kruži tvrdnja otprilike ovog sadržaja. Metilensko plavo poboljšava iskorišćavanje kiseonika u ćelijama, kažu ljudi, i nakon nekoliko dana uzimanja prestali su da hrču, prestali su da se bude hvatajući vazduh i počeli su da dišu tokom cele noći bez maske. Farmakologija koja se vezuje za tu tvrdnju nije izmišljena. Metilensko plavo zaista učestvuje u prenosu elektrona u mitohondrijama. Međutim, taj argument preskače jedan korak: apneja u snu je mehanički problem gornjeg disajnog puta, a promena načina na koji ćelija koristi kiseonik ne menja to da li grlo ostaje otvoreno.

Taj jaz razdvaja tri stvari o kojima se govori kao da su jedna: samo stanje, merenja koja ga definišu i prijavljeno iskustvo bolje prospavane noći.

Problem je u prohodnosti

Tokom sna, mišići koji drže grlo otvorenim se opuštaju. Kod nekih ljudi disajni put se sužava dovoljno da vazduh koji prolazi kroz njega izaziva vibriranje mekog tkiva, a ta vibracija je hrkanje. Kod drugih se disajni put potpuno zatvara na deset sekundi ili duže, što je apneja, ili se sužava dovoljno da se smanji protok vazduha i padne nivo kiseonika, što je hipopneja. Događaj se završava kada pad kiseonika i porast ugljen-dioksida izazovu kratko razbuđivanje, vrati se mišićni tonus, disajni put se otvori i osoba ponovo utone u san.

Relevantne promenljive su anatomske i vezane za ponašanje. Oblik vilice, baza jezika, obim vrata, prohodnost nosa, položaj tela, alkohol, sedativi i dubina sna utiču na to koliko se često disajni put zatvara. Lek koji menja način na koji ćelija koristi kiseonik ne nalazi se nigde na toj listi. Zato se objašnjenje mehanizma, koliko god njegovi pojedinačni delovi bili tačni, ne može preneti na ovaj problem. Ono opisuje drugi sistem.

Šta ispitivanje spavanja broji, a šta ne

Polisomnogram beleži protok vazduha kroz nos i usta, respiratorni napor pomoću pojaseva oko grudnog koša i trbuha, zasićenost kiseonikom pomoću sonde na prstu, zvuk hrkanja, položaj tela i električnu aktivnost mozga, uz kanale koji prate pokrete očiju i aktivnost mišića brade, kako bi se odredili stadijumi sna i razbuđivanja. Kućni test za apneju u snu svodi to na manji broj parametara, obično na protok vazduha, napor, oksimetriju i položaj.

Iz tih kanala dobijaju se brojčani podaci. Indeks apneja-hipopneja predstavlja broj apneja i hipopneja po satu sna. Indeks desaturacije kiseonika broji padove zasićenosti po satu. Indeks razbuđivanja broji prekide sna po satu. Uz njih, ispitivanje prikazuje ukupno vreme spavanja, efikasnost sna, vreme provedeno u budnom stanju nakon uspavljivanja i vreme u svakom stadijumu sna.

Za procenu bilo koje tvrdnje o lečenju važan je sledeći deo. Svaki od tih brojeva meri nešto što se dogodilo tokom određene noći. Nijedan ne meri sklonost disajnog puta ka kolapsu. O toj sklonosti zaključuje se na osnovu te noći, a zaključak je pouzdan samo u meri u kojoj je noć reprezentativna.

Ni broj događaja nije stabilan. Osoba koja veći deo noći provede na boku imaće manje zabeleženih događaja. Položaj tela, stadijum sna, zapušenost nosa, nedavno konzumiranje alkohola, promena težine, tip senzora protoka vazduha i pravila za ocenjivanje utiču na rezultat, a prva noć u laboratoriji često je lošija od druge. Šta god da je još potrebno za tvrdnju o lečenju, potreban je nacrt ispitivanja koji uzima u obzir činjenicu da dve uzastopne noći kod iste nelečene osobe mogu dati različite rezultate.

Bolje prospavana noć nije izmerena promena

Simptomi na osnovu kojih ljudi preduzimaju nešto predstavljaju utiske: hrkanje se smanjilo, prestalo je hvatanje vazduha, bolje sam spavao, imam više energije. To su stvarna iskustva, ali i slaba merila opstrukcije disajnog puta.

Epworthova skala pospanosti traži od osobe da proceni koliko je verovatno da će zadremati u osam svakodnevnih situacija. Pitsburški indeks kvaliteta sna odnosi se na prethodni mesec. Oba se zasnivaju na ličnom opisu sopstvenog stanja, zbog čega ih je lako popuniti, ali se rezultati lako mogu promeniti i bez promene osnovnog problema. Ljudi traže lečenje kada se osećaju najlošije, pa je prvo merenje već pristrasno ka lošijem kraju raspona, a sledeće obično izgleda bolje samo iz tog razloga. Svako ko zna da je primio terapiju očekuje poboljšanje.

Postoje konkretni načini na koje noć može biti bolja bez ikakve promene u disajnom putu. Razbuđivanje koje fragmentira san može nastati bez većeg pada zasićenosti kiseonikom, a tokom noći s dubokim snom takvih razbuđivanja ima manje. Osoba koja slučajno provede noć na boku imaće manje zabeleženih događaja. Ništa od toga nije obmana; to su uobičajeni razlozi zbog kojih se subjektivni izveštaji i rezultati ispitivanja ne podudaraju.

Gde metilensko plavo zaista deluje

Metilensko plavo je redoks boja. Prima i predaje elektrone i može da ih prenosi iz delova lanca transporta elektrona do citohroma c. U izolovanim mitohondrijama mozga povećalo je proizvodnju ATP-a i obnovilo membranski potencijal kada je kompleks I ili kompleks III bio inhibiran. U hepatocitima miša zaštitilo je ćelije čiji je transport elektrona bio blokiran pomoću dva leka, a u astrocitima lišenim i glukoze i kiseonika poboljšalo je ćelijsko disanje.

Kada se pročitaju detalji, slika se menja. U istim mitohondrijama mozga metilensko plavo je povećalo stvaranje vodonik-peroksida i potrošnju kiseonika u mirovanju, dok je disanje stimulisano ADP-om ostalo nepromenjeno. Veća potrošnja kiseonika dok je mitohondrija u mirovanju ne znači veću proizvodnju energije. U izolovanim mitohondrijama jetre pacova rastuće koncentracije su smanjivale odnos respiratorne kontrole i izazivale bubrenje, što su autori opisali kao razdvajanje oksidativne fosforilacije. Metilensko plavo ne čini disanje jednostavno efikasnijim; ono menja spregu između potrošnje kiseonika i proizvodnje ATP-a, u smeru koji zavisi od koncentracije.

Klasična verzija objašnjenja, prema kojoj metilensko plavo inhibira signalizaciju azot-monoksida, takođe je manje jednostavna nego što se obično predstavlja. U kulturi glatkih mišićnih ćelija plućnih arterija, inhibicija nakupljanja cikličnog GMP-a izazvanog nitrovazodilatatorima i relaksirajućim faktorom poreklom iz endotela reprodukovana je stvaranjem superoksida, a i samo metilensko plavo stvaralo je superoksid. U kulturi endotelnih ćelija bez dostupne glukoze, koncentracije iznad približno 5 mikromolara povećavale su unutarćelijski oksidativni stres. Pregled literature o odnosu doze i odgovora opisuje ovaj obrazac kao hormetički: srednje doze povećavaju aktivnost citohrom-oksidaze, a veće doze je smanjuju. Smer efekta se preokreće kako doza raste.

Još dva merenja ukazuju na isto. Kod pasa je metilensko plavo promenilo odnos laktata i piruvata u arterijskoj krvi, pokazatelj redoks stanja tkiva, a minutni volumen srca, srčanu frekvenciju i arterijski pritisak ostavilo je uglavnom nepromenjenim. Kod dobrovoljaca koji su intravenski primili metilensko plavo, ukupni moždani protok krvi se smanjio umesto da se poveća, što je teško uskladiti sa idejom da lek doprema više kiseonika u mozak.

Merljiva biohemijska promena bez odgovarajuće funkcionalne promene jeste obrazac koji tvrdnja mora da prevaziđe, a ne dokaz da je već potvrđena.

Tri argumenta koja ne premošćuju jaz

Prvi se odnosi na nos. Zapušen nos navodi ljude da dišu na usta, a disanje na usta pogoršava hrkanje, pa je primamljivo lečiti nazalne simptome i očekivati da se ceo problem poboljša. Prohodnost nosa jedan je od činilaca koji doprinose poremećajima disanja tokom sna. Ona nije isto što i kolaps disajnog puta. Opstrukcija kod apneje u snu nastaje iza mekog nepca i pri bazi jezika, dalje duž disajnog puta od nosa, a ništa u objavljenim radovima o metilenskom plavom ne pokazuje da ono otvara te strukture.

Drugi je mitohondrijski argument, koji se najčešće iznosi. Tvrdnja da ćelije efikasnije koriste kiseonik odnosi se na metabolizam tkiva. Apneja se odnosi na protok. Tokom opstruktivnog događaja nivo kiseonika u arterijskoj krvi pada zato što je vazduh prestao da prolazi, a ne zato što su ćelije prestale da ga koriste. Bolji prenos elektrona unutar mitohondrije ne otvara ponovo zatvoren ždrelo, a ako metilensko plavo povećava potrošnju kiseonika u mirovanju dok spregnuto disanje ostaje nepromenjeno, pitanje koje se postavlja tokom noći sa niskim nivoom kiseonika tiče se potrebe, a ne snabdevanja.

Treći je anegdotalno iskustvo. Osoba koja proba metilensko plavo ne može na sebi sprovesti slepo ispitivanje, a kod ovog leka problem je naročito izražen: u pitanju je boja intenzivne nijanse. Urin postaje plav, a to se može desiti i sa znojem i suzama. Metilensko plavo je takođe snažan reverzibilni inhibitor monoamin-oksidaze A, što pri oralnoj primeni menja način na koji se amini iz hrane obrađuju u crevima i nosi dokumentovane rizike od interakcija sa serotonergičkim lekovima. Stimulativni efekat te vrste lako se može doživeti kao bolje spavanje, a da pritom nema promene u disajnom putu.

Ništa od ovoga ne znači da osoba pogrešno doživljava sopstvene noći. To znači da izveštaj o bolje prospavanoj noći mora biti praćen merenjem pre nego što postane tvrdnja o apneji.

Šta bi tvrdnja morala da pokaže

Jasno izložena, verodostojna tvrdnja izgleda ovako.

1. Dijagnoza potvrđena ocenjenim ispitivanjem spavanja pre početka lečenja, uz navedenu težinu stanja, kako bi postojala polazna osnova za poređenje.
2. Istovremena kontrolna grupa, uz nasumično raspoređivanje. Pošto se broj događaja menja i sam od sebe, nekontrolisana serija merenja pre i posle lečenja ne može razdvojiti efekat terapije od te promene. Ukršteni nacrt je privlačan, ali donosi sopstvene probleme: boja urina snažno ukazuje na to u kom se periodu ispitivanja učesnik nalazi.
3. Otvoren opis postupka zaslepljivanja. Ispitivanje vidljivo obojenog jedinjenja mora da objasni kako je rešeno to što učesnici mogu da vide kojoj grupi pripadaju, a placebo odgovarajuće boje jedan je od načina da se to uradi.
4. Objektivan primarni ishod: promena broja događaja po satu ili indeksa desaturacije u odnosu na početno stanje. Rezultati upitnika pripadaju sekundarnim ishodima, gde se mogu pošteno prikazati, a da ne nose glavnu tvrdnju.
5. Dovoljno snimljenih noći da se obuhvate varijacije između noći, što obično znači više od jedne noći u svakom ispitivanom uslovu.
6. Pridržavanje terapije koje se meri, a ne pretpostavlja.
7. Izveštavanje o bezbednosti prilagođeno ispitivanoj populaciji, koja uključuje i osobe koje uzimaju serotonergičke lekove.
8. Ishod i plan analize utvrđeni pre prikupljanja podataka.

Uz ovaj članak priložen je radni list koji možete popuniti za bilo koju konkretnu tvrdnju: radni list za poređenje ishoda. Samostalna HTML datoteka radi i bez internet veze kada se sačuva i otvori u pregledaču.

Ako bi ispitivanje pokazalo značajan pad broja događaja po satu kod osoba sa potvrđenom bolešću, to bi bio upečatljiv rezultat i zahtevao bi objašnjenje kako je jedinjenje koje deluje na prenos elektrona ostvarilo efekat u ždrelu.

Povezani članci u ovoj seriji: dokazi o metilenskom plavom i spavanju, koji obrađuju nesanicu i vreme uzimanja doze, i paralelno razmatranje metilenskog plavog kod HOBP-a i niskog nivoa kiseonika. Dve stranice su važne ako ovo koristite u praksi: kako metilensko plavo utiče na pulsnu oksimetriju i laboratorijske testove, jer boja u krvi menja rezultate koje neki instrumenti prikazuju, i spisak pitanja koja treba postaviti lekaru o metilenskom plavom.

Šta uraditi umesto toga i šta vredi proveriti

Ništa od navedenog nije razlog da se prekine terapija pozitivnim pritiskom u disajnim putevima ili preskoči dijagnostičko ispitivanje spavanja. Oni ostaju referentni standard, a noć provedena uz aparat daje merenja koja suplement ne može da pruži.

Ako uzimate metilensko plavo iz nekog drugog razloga i loše spavate, tražite merenje sna umesto zaključivanja na osnovu utiska. Pitajte za brojeve: koliko događaja po satu, koliki je indeks desaturacije, koliko je vremena provedeno sa zasićenošću ispod devedeset procenata i koliki je indeks razbuđivanja. To su vrednosti koje terapija mora da promeni.

Jedina promenljiva koju kupac zaista može da proveri jeste sadržaj proizvoda. Čistoća predstavlja razliku između materijala koji je usklađen sa farmakopejskom specifikacijom i onog koji nije, a praktičan put do najviše dostupne čistoće jeste usklađenost sa monografijom Farmakopeje Sjedinjenih Američkih Država za metilensko plavo. Mnogi prodavci koji tvrde da postoji takva usklađenost ispituju samo teške metale i tu se zaustavljaju. Blupreme sarađuje sa farmaceutskim proizvođačem, ispituje sve parametre specifikacije, uključujući identitet, čistoću, organske nečistoće, rezidualne rastvarače, elementarne nečistoće, ostatak nakon žarenja, mikrobiološke granice i bakterijske endotoksine, i objavljuje kompletan sertifikat analize za seriju. Ta dokumentacija govori šta se nalazi u materijalu. Ona ne govori da taj materijal leči apneju u snu.